Bulletin physiology and pathology of respiration Bulletin physiology and pathology of respiration Бюллетень физиологии и патологии дыхания 1998-5029 13097 10.12737/21434 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ORIGINAL RESEARCH ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ INFLUENCE OF NEUTROPHILIC COMPONENT OF BRONCHIAL INFLAMMATION ON THE LEVEL OF DISEASE CONTROL AND LUNG FUNCTION IN PATIENTS WITH ASTHMA ВЛИЯНИЕ НЕЙТРОФИЛЬНОГО КОМПОНЕНТА БРОНХИАЛЬНОГО ВОСПАЛЕНИЯ НА УРОВЕНЬ КОНТРОЛЯ БОЛЕЗНИ И ФУНКЦИЮ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Приходько Анна Григорьевна Prikhodko Anna Grigor'evna prih-anya@ya.ru

доктор медицинских наук;

doctor of medical sciences;

 Пирогов Алексей Борисович Pirogov Aleksey Borisovich dncfpd@ramn.ru

кандидат медицинских наук;

candidate of medical sciences;

 Перельман Юлий Михайлович Perelman Yuliy Mihaylovich jperelman@mail.ru

доктор медицинских наук;

doctor of medical sciences;

 Зиновьев Сергей Викторович Zinovev Sergey Viktorovich sinowev@mail.ru

кандидат медицинских наук;

candidate of medical sciences;

 Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания RU Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration RU Амурская государственная медицинская академия Amur State Medical Academy 15 09 2016 15 09 2016 1 61 16 24 https://zh-szf.ru/en/nauka/article/13097/view

Клеточный паттерн воспалительного инфильтрата бронхов при бронхиальной астме (БА) оказывает существенное влияние на течение болезни и может влиять на достижение и поддержание контроля болезни. До настоящего времени остаётся не разрешённой проблема взаимоотношений между уровнем контроля, профилем полиморфноядерных лейкоцитов воспалительного инфильтрата бронхов и реактивностью дыхательных путей у больных БА. Цель работы заключалась в изучении влияния нейтрофильного компонента воспалительного паттерна бронхов на уровень контроля болезни, функцию внешнего дыхания и реактивность дыхательных путей у больных БА. У 114 больных персистирующей БА смешанной формы, легкого течения оценивались уровень контроля болезни; базовые значения функции внешнего дыхания (ОФВ1) при стандартной спирометрии; реактивность дыхательных путей (∆ОФВ1) при проведении бронхопровокационных проб: с 3-минутной изокапнической гипервентиляцией холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ) и 3-минутной ультразвуковой ингаляцией дистиллированной воды (ИДВ); исследовался клеточный состав индуцированной мокроты (ИМ). По результатам цитологического исследования больные распределены в группы с низким содержанием нейтрофилов в ИМ (39 человек; 1 группа), с повышенным содержанием нейтрофилов в ИМ (75 человек, 2 группа). По результатам Asthma Control Test хуже контролировали свое заболевание лица 2 группы в отличие от пациентов 1 группы (15,0±0,6 и 19,0±0,8 баллов, соответственно; р=0,0001), они имели достоверно более низкие базовые значения ОФВ1 (88,0±2,0 и 96,7±2,4%, соответственно; р=0,009) и существенно более выраженную реакцию на ИГХВ и ДВ (∆ОФВ1 -13,7±1,7 и -11,2±1,9%, соответственно), относительно лиц 1 группы (-2,7±0,86%; р=0,0001 и -5,3±1,90%; р=0,055). У больных 2 группы была обнаружена тесная связь между исходно высоким содержанием нейтрофилов в ИМ и последующей значимой реакцией бронхов в ответ на ИГХВ, для ОФВ1 (r=-0,22; р=0,045); МОС25-75 (r=-0,29; р=0,009), а также содержанием миелопероксидазы в ИМ (r=0,31; р=0,0008). В тоже время у этих больных высокий уровень миенлопероксидазы в ИМ был ответственен за последующую реакцию бронхов на ИДВ ∆ОФВ1 (r=0,29; р=0,030). Таким образом, увеличение нейтрофильного компонента воспаления у больных БА, влекущее за собой морфологические и цитохимические преобразования бронхиального секрета, усугубляет клиническое течение болезни, что сопровождается снижением контроля над заболеванием, ухудшением бронхиальной проходимости и усилением реактивности дыхательных путей в ответ на экзогенные стимулы.

The cell pattern of bronchi inflammatory infiltrate has a significant impact on the course of the disease and may affect the achievement and maintenance of the asthma control. The aim of the study was to determine the influence of neutrophilic component of the bronchial inflammation on the asthma control, lung function and airway responsiveness. 114 patients with mild persistent asthma were assessed upon the level of the asthma control by Asthma Control Test (ACT); lung function (FEV1) by spirometry; airway responsiveness (∆FEV1) to 3-minute isocapnic hyperventilation with cold air (-20ºС) (IHCA) and 3-minute ultrasound inhalation with distilled water (IDW). The cell composition of the induced sputum (IS) was also studied. The patients were divided into groups with low contents of neutrophils in IS (39 people; 1st group) and with high contents of neutrophils (75 people, 2nd group). The contents of neutrophils in the 1st group was 10.9±0.53%, eosinophils – 19.4±2.1%; in the 2nd group – 29.9±1.6% (р=0.0001) and 20.4±1.4% (р=0.66), respectively. By ACT data the people of the 2nd group managed their disease worse than in 1st group (15.0±0.6 and 19.0±0.8 points, respectively; р=0.0001). They also had lower FEV1 (88.0±2.0 and 96.7±2.4%; р=0.009) and more intensive airway response to IHCA and DW (-13.7±1.7% and -11.2±1.9%, respectively) in comparison with the 1st group (-2.7±0.86%; р=0.0001 and -5.3±1.90%; р=0.055). The patients of the 2nd group had a close correlation between baseline neutrophils in IS and ∆FEV1 in response to IHCA (r=-0.22; р=0.045) as well as the content of myeloperoxidase in IS (r=0.31; р=0.0008). A level of myeloperoxidase in IS correlated with ∆FEV1 in response to IDW (r=0.29; р=0.030) in these patients. The increase of neutrophilic component of inflammation in asthma patients worsens the asthma control, lung function and enhances airway responsiveness to exogenous stimuli.

 бронхиальная астма гиперреактивность дыхательных путей к гипоосмолярному и холодовому стимулам паттерн воспаления бронхов нейтрофильные лейкоциты миелопероксидаза функция внешнего дыхания уровень контроля астмы. asthma airway hyperresponsiveness to hyposmolar and cold stimuli bronchi inflammatory pattern neutrophilic leukocytes myeloperoxidase lung function level of asthma control.

Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. №5. С.11-17. Vasil´eva G.I., Ivanova I.А., Tyukavkina S.Yu. The cooperative interaction of mono- and polinuklear phagocytes, mediated by mono- and neutrophilokins. Immunologiya 2000; 21(5):11-17. Иванчук И.И., Сазонов А.Э., Петровский Ф.И., Лещева И.С., Копьева А.П., Петрова И.В. Роль интерлейкина-5 в механизмах апоптотической гибели эозинофилов периферической крови больных бронхиальной астмой // Бюллетень Сибирской медицины. 2003. №2. С.38-43. Ivanchuk I.I., Sazonov A.E., Petrovskiy F.I., Leshcheva I.S., Kop´eva A.P., Petrova I.V. The role of IL-5 in the mechanisms of apoptosis of peripheral blood eosinophils of patients with bronchial asthma. Byulleten´ Sibirskoy meditsiny 2003; 2:38-43(in Russian). Иванчук И.И., Огородова Л.М., Сазонов Э.А., Лещева И.С., Копьева А.П., Петрова И.В., Малышев И.Ю. Влияние рекомбинантного интерлейкина-5 на апоптотическую гибель эозинофилов периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2004. Т.6, №1-2. С.117-120. Ivanchuk L.I., Ogorodova L.M., Sazonov A.E., Lesheva I.S., Koljeva A.P., Petrova I.V., Malyshev I.Yu. The influence of recombinant interleukin-5 on eosinophil apoptosis in patients with bronchial asthma. Meditsinskaya immunologiya 2004; 6 (1-2):117-120 (in Russian). Киселева Р.Е., Федотова Г.Г. Апоптоз и его роль в ответе нейтрофилов // Современные наукоемкие технологии. 2005. №8. С.75-76. Kiseleva R.E., Fedotova G.G. Apoptosis and its role in the response of neutrophils. Sovremennye naukoemkie tekhnologii 2005; 8:75-76 (in Russian). Киселева Р.Е., Федотова Г.Г. Деструктивные изменения в лейкоцитах при бронхолегочной патологии // Современные наукоемкие технологии. 2007. №1. С.81-82. Kiseleva R.E., Fedotova G.G. Destructive changes in the white blood cells in bronchopulmonary pathology. Sovremennye naukoemkie tekhnologii 2007; 1:81-82 (in Russian). Коротина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012. №4. С.23-32. Korotina O.L., Generalov I.I. Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation, functions. Immunopathology, allergology, infectology 2012; 4:23-32 (in Russian). Матвеева Л.А. Местная защита респираторного тракта у детей. Томск: изд-во Том. ун-та, 1993. 276 с. Matveeva L.А. Local protection of the respiratory tract in children. Tomsk; 1993 (in Russian). Маянский А.Н. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6, №3. С.3-13. Mayansky A.N. NADPH-oxidase of neutrophils: activation and regulation. Tsitokiny i vospalenie 2007; 6(3):3-13 (in Russian). Невзорова В.А., Пазыч С.А., Бархатова Д.А., Кудрявцева В.А. Роль процессов клеточной гибели в развитии воспаления при бронхиальной астме // Тихоокеанский медицинский журнал. 2006. №2. Р.54-58. Nevzorova V.А., Pazych S.А., Barkhatova D.А., Kudryavtseva V.А. The role of process cell death in course of inflammation under bronchial asthma. Pacific Medical Journal 2006; (2):54−58 (in Russian). Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Галогенирующий стресс и его биомаркеры // Вестник Российской АМН. 2010. №1. С.27-39. Panasenko O.M., Sergienko V.I. Halogenizing stress and its biomarkers. Annals of the Russian Academy of Medical Science 2010; (1):27-39 (in Russian). Панасенко О.М., Горудко И.В., Соколов А.В. Хлорноватистая кислота как предшественник свободных радикалов в живых системах // Успехи биологической химии. 2013. Т.53. С.195-244. Panasenko O.M., Gorudko I.V., Sokolov A.V. Hypochlorous acid as a precursor of free radicals in living systems. Uspekhi biologicheskoy khimii 2013; 53:195-244 (in Russian). Перельман Ю.М., Колосов В.П., Приходько А.Г. Влияние климатических факторов на формирование и течение хронической обструктивной болезни легких // Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. С.61-81. Perelman J.M., Kolosov V.P., Prikhodko A.G. The influence of climatic factors on the formation and course of chronic obstructive pulmonary disease. In: Chuchalin A.G., editor. Сhronic obstructive pulmonary disease. Moscow: Atmosfera; 2008. pp.61-68 (in Russian). Пирогов А.Б., Зиновьев С.В., Перельман Ю.М., Семиреч Ю.О., Семенова Г.В., Колосов А.В. Активность миелопероксидазы нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014. Вып.53. С.50-56. Pirogov А.B., Zinov’ev S.V., Perelman J.М., Semirech Yu.O., Semenova G.V., Kolosov A.V. Myeloperoxidase activity of neutrophils and eosinophils in induced sputum of patients with bronchial asthma with cold bronchial hyperresponsiveness. Bûlleten´ fiziologii i patologii dyhaniâ 2014; (53):50-56 (in Russian). Пирогов А.Б., Зиновьев С.В., Приходько А.Г., Семенова Г.В., Ушакова Е.В. Клеточные биомаркеры бронхиального воспаления в оценке достижения эффективности контроля у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Материалы VI Съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока / под общ. ред. чл.-корр. РАН В.П.Колосова. Благовещенск, 2015. С.14-18. Pirogov А.B., Zinov’ev S.V., Prikhodko A.G., Semenova G.V., Ushakova E.V. Cellular biomarkers of bronchial inflammation in assessing the achievement of efficiency control in patients with bronchial asthma with cold airway hyperresponsiveness. In: Proceedings of the VI conference of pulmonologists of Siberia and Far East. Blagoveshchensk; 2015: 14-18 (in Russian). Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев, С.В. Ушакова Е.В., Афанасьева Е.Ю. Роль миелопероксидазы лейкоцитов бронхов в формировании осмотической гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой // Материалы VI Съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока / под общ. ред. чл.-корр. РАН В.П.Колосова. Благовещенск, 2015. С.18-21. Pirogov А.B., Prikhodko А.G., Perelman Yu.M., Zinov´ev, S.V. Ushakova E.V., Аfanas´eva E.Yu. The role of myeloperoxidase in white blood cells of the bronchi in the formation of osmotic airway hyperresponsiveness in patients with asthma. In: Proceedings of the VI conference of pulmonologists of Siberia and Far East. Blagoveshchensk; 2015; 2015:18-21 (in Russian). Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В. Ушакова Е.В., Макарова Г.А., Наумов Д.Е. Клеточный профиль индуцированной мокроты, уровень миелопероксидазы и нейтрофильной эластазы крови у больных бронхиальной астмой с гиперреактивностью дыхательных путей на гипоосмолярный стимул // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015. Вып.57. С.8-14. Pirogov А.B., Prikhodko А.G., Perelman J.M., Zinov´ev S.V., Ushakova E.V., Makarova G.А., Naumov D.E. Cellular profile of the induced sputum, the level of myeloperoxidase and neutrophilic blood elastase in patients with bronchial asthma with airway hyperresponsiveness to hyposmolar stimulus. Bûlleten´ fiziologii i patologii dyhaniâ 2015; (57):8−14 (in Russian). Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Афанасьева Е.Ю. Фенотипические особенности воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с различными типами реакции дыхательных путей на гипоосмолярный и холодовой стимулы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015. Вып.58. С.8-14. Pirogov А.B., Prikhodko A.G., Perelman J.М., Zinov´ev S.V., Аfanas´eva Е.Yu. Phenotypical features of bronchial inflammation in patients with asthma with different types of airway response to hyposmolar and cold stimuli. Bûlleten´ fiziologii i patologii dyhaniâ 2015; 58:8-14. (in Russian). Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Наумов Д.Е., Афанасьева Е.Ю. Воспалительно-клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой с разными типами реакции дыхательных путей на гиперосмолярный стимул // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Вып.59. С.8-15. Pirogov А.B., Prikhodko A.G., Perelman J.М., Zinov’ev S.V., Naumov D.E., Аfanas´eva Е.Yu. Summary Inflammatory-cellular composition of the induced sputum in patients with asthma with different types of airway response to hyperosmolar stimulus. Bûlleten´ fiziologii i patologii dyhaniâ 2016; 59:8-15 (in Russian). Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Афанасьева Е.Ю., Колосов В.П. Воспалительный паттерн слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой с гиперреактивностью дыхательных путей на гипоосмолярный стимул // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016. Т.161, №4. С.542-546. Pirogov А.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Zinov’ev S.V., Afanas´eva E.Yu., Kolosov V.P. Inflammatory pattern of bronchial mucosa in patients with bronchial asthma and airway hyperresponsiveness to hyposmotic stimulus. Byulleten´ eksperimental´noy biologii i meditsiny 2016; 161(4):542-546 (in Russian). Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal´nauka; 2011 (in Russian). Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П., Ульянычев Н.В., Нарышкина С.В., Афанасьева Е.Ю. Особенности течения бронхиальной астмы у больных с изолированной и сочетанной реактивностью дыхательных путей на холодовой и гипоосмолярный стимулы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014. Вып.53. С.36-41. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P., Ul´yanychev N.V., Naryshkina S.V., Afanas´eva E.Yu. Features of bronchial asthma clinical course in patients with isolated and combined airway hyperresponsiveness to cold and hyposmotic stimuli. Bûlleten´ fiziologii i patologii dyhaniâ 2014; (53):36-41 (in Russian). Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Пирогов А.Б., Бородин Е.А., Ушакова Е.В., Ульянычев Н.В., Колосов А.В. Фенотипические различия и особенности воспаления у больных бронхиальной астмой с изолированной и сочетанной реакцией дыхательных путей на холодный воздух и дистиллированную воду // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014. Вып.54. С.8-16. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Pirogov A.B., Borodin E.A., Ushakova E.V., Ul´yanychev N.V., Kolosov A.V. Phenotypic differences and peculiarities of inflammation in asthmatics with isolated and combined airway hyperresponsiveness to cold air and distilled water. Bûlleten´ fiziologii i patologii dyhaniâ 2014; (54):8-16 (in Russian) Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2008. Т.81, №6. С.5-8. Serebrennikova S., Seminsky I. The role of cytokines in the inflammatory process (Part 1). Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk) 2008; 81(6):5-8 (in Russian). Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. №12. С.3-10. Titov V.N. The significance of macrophages in the onset of in¬flammation; the effects of interleukin-1, interleukin-6 and the activity of hypothalamo-hypophysis system (a survey). Klinicheskaya laboratornaya diagnostika 2003; 12: 3-10 (in Russian). Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохимия: пер. с англ. / под ред. Н.С.Кисляк. М.: Медицина, 1983. 318 с. Hayhoe F.G.H., Quaglino D. Hematological cytochemistry. Moscow: Meditsina; 1983 (in Russian). Alenmyr L., Herrmann A., Högestätt E.D., Greiff L., Zygmunt P.M. TRPV1 and TRPA1 stimulation induces MUC5B secretion in the human nasal airway in vivo // Clin. Physiol. Funct. Imaging. 2011. Vol.31, №6. Р.435-444. Alenmyr L., Herrmann A., Högestätt E.D., Greiff L., Zygmunt P.M. TRPV1 and TRPA1 stimulation induces MUC5B secretion in the human nasal airway in vivo. Clin. Physiol. Funct. Imaging 2011; 31(6):435-444. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: from bench to bedside // Curr. Med. Chem. 2011. Vol.18, №10. Р.1415-1422. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: from bench to bedside. Curr. Med. Chem. 2011; 18(10):1415-1422. Brinkmann V., Zychlinsky A. Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs // Nat. Rev. Microbiol. 2007. Vol.5, №8. Р.577-582. Brinkmann V., Zychlinsky A. Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs. Nat. Rev. Microbiol. 2007; 5(8): 577-582. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2016). URL: http://www.ginasthma.com. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2016). Available at: www.ginasthma.com. Jin Y.-S., Park K.-K., Park J.-Y., Kim M.J., Lee W.-L., Kim H.-Y., Lee H.-J., Park E.-K. Effects of exercise induced oxidative stress and antioxidant supplementation on NF-kB activation in peripheral mononuclear cells // Korean J. Sports Med. 2000. Vol.18, №2. Р.261-270. Jin Y.-S., Park K.-K., Park J.-Y., Kim M.J., Lee W.-L., Kim H.-Y., Lee H.-J., Park E.-K. Effects of exercise induced oxidative stress and antioxidant supplementation on NF-kB activation in peripheral mononuclear cells. Korean J. Sports Med. 2000; 18(2):261-270. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Zinov’ev S.V., Prikhodko A.G., Perelman J.M. Phenotyping of the induced sputum of patients with asthma and concomitant airway hyperresponsiveness to hypoosmolar stimulus // Respirology. 2015. Vol.20,Suppl.3. P.14. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Zinov’ev S.V., Prikhodko A.G., Perelman J.M. Phenotyping of the induced sputum of patients with asthma and concomitant airway hyperresponsiveness to hypoosmolar stimulus. Respirology 2015; 20(Suppl.3):14. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: friend and foe // J. Leukoс. Biol. 2005. Vol.77, №5. P.598-625. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: friend and foe. J. Leukoс. Biol. 2005; 77(5):598-625. Li M.C., Li Q., Yang G., Kolosov V.P., Perelman J.M., Zhou X.D. Cold temperature induces hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol.128, №3. Р.626-634. Li M.C., Li Q., Yang G., Kolosov V.P., Perelman J.M., Zhou X.D. Cold temperature induces hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128(3):626-634. Maltseva T.A., Pirogov A.B., Kolosov V.P., Naryshkina S.V., Ushakova E.V. Cell composition of induced sputum in patients with uncontrolled asthma and its participation in the formation of cold hyperresponsiveness // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Suppl.57. Р.2022. Maltseva T.A., Pirogov A.B., Kolosov V.P., Naryshkina S.V., Ushakova E.V. Cell composition of induced sputum in patients with uncontrolled asthma and its participation in the formation of cold hyperresponsiveness. Eur. Respir. J. 2013; 42(Suppl.57):2022. Perelman J.M., Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Zinoviev S.V., Kolosov V.P., Maltseva T. A. Myeloperoxidase of bronchial leucocytes as a biomarker of osmotic bronchial hyperresponsiveness in asthmatics // Eur. Respir J. 2015. Vol.46, Suppl.59. Р.А3872. Perelman J.M., Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Zinoviev S.V., Kolosov V.P., Maltseva T. A. Myeloperoxidase of bronchial leucocytes as a biomarker of osmotic bronchial hyperresponsiveness in asthmatics. Eur. Respir. J. 2015; 46(Suppl.59):А3872. Taylor-Clark T.E., Undem B.J. Transduction mechanisms in airway sensory nerves // J. Appl. Physiol. 2006. Vol.101, №3. P.950-959. Taylor-Clark T.E., Undem B.J. Transduction mechanisms in airway sensory nerve. J. Appl. Physiol. 2006; 101(3): 950-959. Wood L.G., Baines K.I., Fu J., Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma // Chest. 2012. Vol.142, №1. Р.86-93. Wood L.G., Baines K.I., Fu J., Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest 2012; 142(1):86-93.