Осложнения беременности у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, составляют более 70% [7]. Для нормальной имплантации и развития плаценты в процессе гестации необходима готовность эндометрия, которая определяется состоянием эндокринной регуляции гормонами яичников, рецептивностью и апоптозом клеток эндометрия [10], кровотоком на уровне базальных и спиральных артерий матки [8]. Предимплантационная неполноценность эндометрия является причиной нарушения васкулогенеза и ангиогенеза в формировании сосудов в ворсинах хориона [3]. При относительной незрелости плаценты в первом триместре беременности гестационная перестройка спиральных артерий неполная (частичная) и сопровождается снижением внутрисосудистой инвазии цитотрофобласта [1]. Изменение экспрессии сосудисто-эндотелиальных факторов роста приводит к нарушению ремоделирования спиральных сосудов, что проявляется высоким сосудистым сопротивлением и способствует развитию осложнений беременности [11]. Нарушение инвазии трофобласта, снижение маточно-плацентарного кровотока и ишемия плаценты играют ведущую роль в развитии плацентарной недостаточности (ПН) [2] и преэклампсии [6]. Нарушение продукции плацентарного фактора роста (ПФР) и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) приводит к развитию ПН на фоне преэклампсии [5]. Однако, прогнозирование развития ПН и преэклампсии затруднительно из-за достаточно большого разброса концентрации ПФР, СЭФР и СЭФР-Р1 у беременных женщин [9].В исследованиях, проведенных нами, было установлено снижение способности эндометрия к имплантации у женщин с первичной олигоменореей в анамнезе, что обусловлено достоверно низкой концентрацией прогестерона и недостаточной толщиной эндометрия в среднюю стадию фазы секреции, у женщин с поздним возрастом менархе низкой концентрацией эстрадиола в преовуляторный период и недостаточной толщиной эндометрия в среднюю стадию фазы секреции, у женщин с пубертатными кровотечениями успешная имплантация бластоцисты обусловлена увеличением экспрессии СЭФР в 1,5 раза и ангиогенного коэффициента (СЭФР/СЭФР-Р1). У женщин с правильным ритмом менструаций в пубертатном периоде эта закономерность не прослеживалась. Полученные результаты явились основанием для проведения настоящего исследования.Цель исследования заключалась в изучении механизмов развития ПН у беременных женщин с нарушениями менструальной функции в пубертатном периоде. Материалы и методы исследования В проспективное исследование включено 160 беременных женщин, в том числе 120 имели нарушения менструальной функции в пубертатном периоде (основная группа) и 40 женщин с правильным ритмом менструаций в пубертатном периоде (контрольная группа). В основной группе выделено 3 подгруппы: с первичной олигоменореей при своевременном общепопуляционном возрасте менархе (1-я подгруппа), поздним возрастом менархе с 15 лет (2-я подгруппа) и обильными менструациями в пубертатном периоде в форме пубертатных кровотечений (3-я подгруппа). В каждой подгруппе было 40 беременных женщин.Критерии включения в основную группу: беременные женщины репродуктивного возраста, имевшие нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, подписание информативного согласия на обследование и лечение.Критерии исключения из основной группы: ожирение, ранний возраст менархе, врожденные аномалии и хромосомные нарушения у плода, хронические инфекционные болезни и обострения во время беременности.Базовый спектр обследования проводился в соответствии с Порядком оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», утвержденному приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.11.2012 №572н.Для определения гормонов (эстриол, прогестерон), ангиогенных факторов роста (ПФР, СЭФР-Р1) применяли иммуноферментный анализ.Эхографическое исследование беременных женщин проводилось в сроках 11-14, 18-21, 30-34 и 36-40 недель. Изучали кровоток в маточных артериях, в артериях пуповины и в средней мозговой артерии у плода. Для исследования степени гемодинамических нарушений в артериях функциональной системы мать-плацента-плод использовали классификацию, предложенную А.Н.Стрижаковым [4].Морфологическое исследование плацент проводилось в патологоанатомическом отделении Амулской областной клинической больницы (заведующий отделением М.Р.Сатуров).Математическая и статистическая обработка полученных в ходе исследований данных проводилась с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2007, Statistica 6.0. Для оценки нормальности распределения данных применялся тест Колмогорова-Смирнова. Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст беременных женщин основной группы составил 22,42±0,21 года, контрольной – 22,34±0,31 года (р>0,05). Частота соматических заболеваний в группах составила 46,6 и 20,0%, соответственно (р<0,001). Болезни эндокринной системы, представленные диффузным (эндемическим) зобом, связанным с йодной недостаточностью, у женщин основной группы были в 4 раза чаще по сравнению с контрольной группой (5,7% против 1,4%). Болезни органов пищеварения, представленные хроническим гастритом, у женщин с поздним возрастом менархе встречались чаще по сравнению с женщинами, имевшими пубертатные кровотечения (11,4% против 1,4%, р<0,05). У каждой пятой беременной женщины 3 подгруппы был хронический тонзиллит.Средний индекс массы тела у женщин основной группы составил 20,25±0,21 кг/м2, контрольной – 21,05±0,41 кг/м2 (р>0,05). У женщин 2-й подгруппы он был ниже (19,97±0,32кг/м2) по сравнению с контрольной группой (р<0,05).Продолжительность менструального цикла у женщин основной группы составила 29,23±0,29 дня против 28,10±0,24 дня контрольной группы (р<0,05), длительность менструации 5,22±0,08 дня против 4,86±0,12 дня (р<0,05) соответственно. У 10% женщин 3-й подгруппы отмечались обильные менструации.В основной группе беременных женщин угрожающий выкидыш в 11-14 недель выявлен в 34,2% случаев, в контрольной – в 7,5% (р<0,001), в 1-й, 2-й и 3-й подгруппах, соответственно, в 42,5% (р<0,001), 20,0% (р>0,05) и 40,0% (р<0,01) случаев. Все женщины получали медикаментозное лечение с применением гестагенов, которое было эффективным. Вызванные беременностью отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства в 2,8 раза чаще отмечались в основной группе по сравнению с контрольной (14,2% против 5,0%). Хроническая ПН диагностирована у 59,2% беременных женщин основной группы, контрольной – у 20,0% (р<0,001). В подгруппах 1, 2 и 3, хроническая ПН диагностирована, соответственно, у 55,0% (р<0,01), 57,5% (р<0,01) и 65,0% (р<0,01) женщин.В связи с высокой частотой угрожающего выкидыша у беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, мы исследовали концентрацию плацентарных гормонов в 11-14 недель, которые являются маркерами гормонообразующей функции плаценты (табл. 1). У беременных женщин 3-й подгруппы концентрация прогестерона наиболее низкая по сравнению с 1-й (р<0,01) и 2-й (р<0,001) подгруппами. Уменьшение концентрации неконъюгированного эстриола отмечалось во 2-й подгруппе по сравнению с контрольной группой (р<0,01), и в 3-й по сравнению с 1-й подгруппой (р<0,001). Достоверно низкая концентрация прогестерона у беременных женщин с пубертатными кровотечениями являлась предиктором дисфункции плаценты и угрожающего выкидыша.Таблица 1Концентрация плацентарных гормонов в сыворотке крови у беременных женщин обследуемых групп ГруппыПрогестерон, нмоль/лНеконъюгированный эстриол, нмоль/лКонтрольная (n=40)105,83±3,042,89±0,15Основная (n=120)96,37±3,312,27±0,12; р<0,01Подгруппа1 (n=40)98,82±4,912,48±0,222 (n=40)105,94±4,682,28±0,17; p1<0,013 (n=40)72,33±7,34; p1,4<0,001, р3<0,011,82±0,13; p1<0,001, р3<0,05 Примечание: здесь и далее в таблицах р – степень достоверности различий показателей основной группы и контрольной группы; р1 – между контрольной группой и подгруппами основной группы; р3 – между подгруппами 1 и 3, р4 – между подгруппами 2 и 3. Концентрация ПФР и его рецептора (СЭФР-Р1) были исследованы в 11-16 недель гестационного срока в период перехода к высокоэффективному гемохориальному обмену между организмами матери и плода (табл. 2). Концентрация ПФР в сыворотке крови у беременных женщин основной группы была ниже по сравнению с контрольной группой (р<0,05), наиболее низкая концентрация диагностирована у беременных 3-й подгруппы (р<0,05). В связи с большим квартильным интервалом концентрации ПФР, достоверные различия у беременных женщин 1-й и 2-й подгрупп по сравнению с контрольной группой не установлены при срединных показателях в 1,6 раза ниже контрольной группы.Таблица 2Концентрация плацентарного фактора роста и его рецептора в сыворотке крови у беременных женщин обследуемых групп ГруппыПФР, пг/млСЭФР-Р1, пг/млМедианаКвартильный интервал [25;75]МедианаКвартильный интервал [25;75]Контрольная (n=30)81,4439,00-103,551,701,50-1,80Основная (n=90)46,42; р<0,053,30-71,602,071,00-2,60Подгруппа1 (n=30)49,703,20-81,901,700,80-2,402 (n=30)51,114,50-64,302,110,90-2,603 (n=30)38,46; p1<0,053,15-67,652,391,30-2,70 Концентрации СЭФР-Р1 в сыворотке крови у беременных женщин основной и контрольной групп достоверно не отличались. При корреляционном анализе между показателями ангиогенного ПФР и антиангиогенного СЭФР-Р1 факторов в контрольной группе выявлена средняя обратная мера зависимости (r=-0,601; р=0,030), в подгруппе с поздним возрастом менархе эта закономерность сохранялась (r=-0,620; р=0,006), что свидетельствовало о нормальном функционировании системы плацентарного ангиогенеза. В 1-й и 3-й подгруппах данная закономерность не прослеживалась, что указывало на дисбаланс в системе регуляции ангиогенеза и имело значение в формировании функциональной системы мать-плацента-плод. Нарушение процессов ангиогенеза у беременных женщин с пубертатными кровотечениями ассоциировалось с угрожающим выкидышем в 40,0% и угрожающими преждевременными родами в 17,5% случаев.При ультразвуковом исследовании органов малого таза в сроке 11-14 недель у 80 (66,7%) беременных женщин основной группы визуализировалось предлежание плаценты, в контрольной группе у 16 (40%), между подгруппами основной группы различия недостоверные.У 18 (15,0%) беременных женщин основной группы выявлена дисфункция плаценты, в 1-й, 2-й и 3-й подгруппах, соответственно, у 7 (17,5%), у 4 (10,0%) и у 7 (17,5%) женщин. Согласно полученных результатов, диагностическими критериями дисфункции плаценты явились: снижение концентрации прогестерона, неконъюгированного эстриола, ПФР в сыворотке крови. Эхографическими параметрами были: предлежание плаценты (66,7%), ретрохориальная гематома небольших размеров (5,0%), расширение межворсинчатого пространства (4,2%).У 31 (25,8%) беременной женщины основной группы в сроке 18-21 недель визуализировалась I степень зрелости плаценты, из них у 18 (58,1%) была диагностирована дисфункция плаценты. В контрольной группе у всех беременных женщин визуализировалась 0 степень зрелости плаценты (табл. 3).Таблица 3Ультразвуковая плацентография в сроке 18-21 недель у беременных женщин обследуемых групп ГруппыРасстояние от нижнего края плаценты до внутреннего зева, ммТолщинаплаценты, ммСтепеньЗрелости плацентыИндекс амниотической жидкости, ммКонтрольная (n=40)43,06±3,2123,54±0,740133,63±3,80Основная (n=120)46,17±1,9724,07±0,450,24±0,06; р<0,05144,39±3,54Подгруппа1 (n=40)48,20±2,9524,41±0,650,27±0,09; p1<0,01151,39±5,23; p1<0,012 (n=40)41,42±3,1524,07±0,760,19±0,09; p1 <0.05137,83±5,483 (n=40)55,78±2,08; р1,4<0,0522,69±1,080,29±0,18; p1<0,01143,13±9,25 Индекс амниотической жидкости у беременных женщин обследованных групп и в подгруппах был в пределах нормальных значений для данного гестационного срока.При допплерометрическом исследовании кровотока в артериях функциональной системы мать-плацента-плод в сроке 30-34 недель нарушение маточно- плацентарного кровотока IА степени регистрировалось в 5 раз чаще у беременных женщин 3 подгруппы по сравнению с 1-й и 2-й подгруппами (табл. 4). Нарушение плодово- плацентарного кровотока (IБ степень) отмечалось только у одной беременной женщины с первичной олигоменореей в анамнезе. В 36-40 недель нарушение кровотока IА степени в основной группе было у 15 (12,5%), в контрольной – у 2 (5,0%) женщин. Обращало внимание, что у 5 (4,1%) беременных женщин основной группы регистрировалось нарушение плодово-плацентарного кровотока при сохраненном маточно-плацентарном кровотоке, что свидетельствовало о выраженных плацентарных нарушениях и их значении в развитии хронической ПН.Таблица 4Степень гемодинамических нарушений в артериях функциональной системы мать-плацента-плод ГруппыСтепень нарушения кровотока30-34 недели36-40 недельIAIБIIIAIБIIКонтрольная (n=40)---2 (5,0%)--Основная (n=120)7 (5,8%)1 (0,8%)-15 (12,5%)5 (4,2%)1 (0,8%)Подгруппа1 (n=40)1 (2,5%)1 (2,5%)-6 (15,0%)2 (5,0%)-2 (n=40)1 (2,5%)--4 (10,0%)2 (5,0%)-3 (n=40)5 (12,5%)--5 (12,5%)1 (2,5%)1 (2,5%) Хроническая гипоксия плода чаще выявлена у беременных женщин основной группы (47,5%) по сравнению с контрольной группой (17,5%; р<0,001).Хроническая ПН в сроке 30-34 недели диагностирована у 8 (6,7%) беременных женщин основной группы, в 36-40 недель у 71 (59,2%), в том числе: компенсированная у 65 (91,5%) и субкомпенсированная с задержкой роста плода I степени у 6 (8,5%). В контрольной группе хроническая ПН была у 7 (17,5%) женщин, что ниже в сравнении с основной группой (р<0,001).При гистологическом исследовании плацент хроническая ПН выявлена у 62,0% женщин, компенсированная в 93,5%, субкомпенсированная в 6,5% случаев. В контрольной группе хроническая компенсированная ПН отмечалась у 18,2% беременных женщин. При хронической компенсированной ПН выявлены выраженные компенсаторно-приспособительные реакции с гиперваскуляризацией ворсин, при субкомпенсированной ПН отмечалось большое количество ишемических инфарктов, склерозированных ворсин и патологическая незрелость ворсин плаценты.Согласно данных литературы, хроническая компенсированная ПН является начальным этапом патологического процесса в плаценте. Состояние плода при этом не нарушено, но имеются изменения лабораторно-инструментальных показателей, которые оцениваются как компенсаторно-приспособительные реакции [4].Результаты проведенных исследований позволили расширить представление о механизмах развития ПН у беременных женщин с пубертатными кровотечениями (рис.). Предимплантационный период (20-22 день менструального цикла) концентрация прогестерона соответствует референсным значениям;толщина эндометрия >10мм;высокий ИР в базальных артериях (0,57 усл. ед.);высокая концентрация СЭФР (314,15±47,34 пг/мл), нормальная концентрация СЭФР-Р1 (137,18±9,26 пг/мл), низкий ангиогенный коэффициент (2,36±0,41).Беременность 11-16 недель низкая концентрация прогестерона (72,33±7,34 нмоль/л);низкая концентрация эстриола (1,82±0,13 нмоль/л);низкая концентрация ПФР (38,46 пг/мл) и отсутствие корреляционной зависимости между ПФР и СЭФР-Р1;УЗИ параметры: предлежание плаценты, расширение межворсинчатого пространства, ретрохориальная гематома небольших размеров.Дисфункция плаценты, угрожающий выкидышПреждевременное созревание плацентыСнижение плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотокаХроническая плацентарная недостаточностьНарушение имплантации бластоцисты и плацентацииВ предимплантационный период при нормальной концентрации прогестерона в сыворотке крови и толщине эндометрия установлено высокое значение индекса резистентности (ИР) в базальных артериях матки (0,57 усл. ед.), высокая концентрация СЭФР и высокий ангиогенный коэффициент (СЭФР/СЭФР-Р1), что способствует нарушению имплантации бластоцисты и плацентации. Снижается ПФР, отсутствует корреляционная зависимость между ПФР и СЭФР-Р1, снижается синтез эстриола и прогестерона, развивается дисфункция плаценты и угрожающий выкидыш. При нарушении ангиогенеза в сосудах ворсин плаценты происходит преждевременное ее созревание, снижение плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотоков, развивается хроническая ПН.  Рис. Механизм развития хронической плацентарной недостаточности у женщин с пубертатными кровотечениями. Таким образом, установленные достоверные различия в сравниваемых группах беременных женщин по показателям ПФР, эстриола, прогестерона в сыворотке крови, эхографической плацентографии, маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики, позволили предложить механизмы развития ПН, которые заключаются в нарушении имплантации бластоцисты в эндометрий и плацентации, снижении экспрессии ПФР, нарушении ангиогенеза в сосудах ворсин, их преждевременном созревании и нарушении гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод.