Демографическая политика в Российской Федерации направлена на увеличение рождаемости за счет численности женщин репродуктивного возраста, укрепления репродуктивного здоровья, снижения материнской и младенческой смертности. В этой связи состояние репродуктивного здоровья женского населения является основной медико-социальной проблемой. Гинекологические заболевания у женщин формируются в пубертатном периоде, который характеризуется становлением репродуктивной системы, и наиболее уязвим со стороны эндогенных и экзогенных факторов. В структуре гинекологической патологии у подростков в Российской Федерации первое место занимают расстройства менструации, которые составляют 4925,2 на 100000 девочек-подростков [5].В первые годы после менархе ановуляцию можно выявить у 40-50% девушек, что отражает особенности формирования репродуктивной системы девушки и не является патологией. Формирование устойчивого регулярного менструального цикла происходит в течение 1,5-2 лет [1]. У женщин репродуктивного возраста с расстройствами менструации в пубертатном периоде выявлено снижение овариального резерва [3], синдром поликистозных яичников, бесплодие [1].Анализ современной литературы свидетельствует о том, что сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и его рецепторы играют важную роль в циклических изменениях яичников. Стимулируя ангиогенез, васкулогенез и увеличивая проницаемость сосудистой стенки, СЭФР и его рецепторы обеспечивают нормальный фолликулогенез, образование и развитие желтого тела [4, 6]. Концентрация СЭФР в сыворотке крови является индикатором патологического фолликулогенеза у женщин с различными формами бесплодия [2].В фолликулах яичника и в желтом теле образуется несколько ангиогенных факторов. Первостепенное значение ангиогенеза в яичнике придается СЭФР. Экспрессия СЭФР в фолликуле зависит от его размера. Ингибирование данного фактора приводит к замедлению ангиогенеза и сопровождается отсутствием в яичнике зрелых антральных фолликулов. Высокая экспрессия СЭФР в начале лютеиновой фазы имеет важное значение для развития капиллярной сети с высокой плотностью в желтом теле и повышения сосудистой проницаемости в середине фазы. Достоверно изучив роль СЭФР, можно будет понять феномен лютеиновой недостаточности, а манипулируя ангиогенезом − лечить бесплодие или контролировать рождаемость [9].Цель исследования – изучить роль ангиогенной системы в патогенезе недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) у женщин репродуктивного возраста с первичной олигоменореей в пубертатном периоде. Материалы и методы исследования Проведено комплексное обследование 30 женщин репродуктивного возраста с первичной олигоменореей в пубертатном периоде (основная группа). Контрольную группу составили 30 женщин репродуктивного возраста с правильным ритмом менструации.Критерии исключения: избыточная масса тела, гиперандрогения, болезни органов репродуктивной системы (синдром поликистозных яичников, эндометриоз, лейомиома матки, опухоли яичников, острый или обострение хронического воспалительного процесса, злокачественные новообразования), прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних трех месяцев до проводимого исследования.Концентрация антимюллерова гормона (АМГ) определялась в сыворотке крови на 2-5 день менструального цикла, прогестерона – на 20-24 день. Определение концентрации СЭФР и рецептора СЭФР-Р1 проводилось в преовуляторный период на 11-14 день менструального цикла с помощью наборов «Human VEGF-A. Platinum ELISA» и «Human sVEGF R1/Flt-1». Ультразвуковое исследование органов малого таза с допплерометрией яичниковой артерии и сосудов стромы яичника проводилось на 11-14 и 20-24 дни менструального цикла на ультразвуковом аппарате Voluson 730 Expert с допплерометрической приставкой (General Electric, США).Математическая и статистическая обработка проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0. Все данные представлены как среднее арифметическое и ошибка средней арифметической (M±m). Оценку статистической значимости различий производили с использованием параметрического t-критерия Стьюдента для независимых выборок. При анализе меры зависимости между показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона. Различия во всех случаях оценивали как статистически значимые при р<0,05. При построении ROC-кривой рассчитывались чувствительность (%), специфичность (%) и площадь под кривой (AVC). Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст пациенток основной группы составил 22,57±0,32 года, контрольной – 22,34±0,31 года (от 19 до 32 лет) и достоверно не отличался.У женщин основной группы средний возраст менархе составил 12,82±0,13 года. Менструальная функция в пубертатном периоде характеризовалась умеренными кровяными выделениями в течение 4,86±0,12 дней, средний интервал между менструациями составил 61,57±4,69 дней (45-120 дней). У всех женщин к началу проводимого исследования установился правильный ритм менструации, по ультразвуковой эхографии регистрировался овуляторный менструальный цикл.Концентрация прогестерона в сыворотке крови у женщин основной группы была статистически значимо ниже (27,41±3,10 нмоль/л), чем у женщин контрольной группы (47,64±4,19 нмоль/л; р<0,001). У 10 (33,3%) женщин основной группы концентрация прогестерона была ниже референсных значений (10-89 нмоль/л). Следует отметить, что концентрация АМГ в сыворотке крови у женщин основной группы была выше (6,07±0,45 пг/мл), чем в контрольной группе (4,70±0,28 пг/мл; р<0,05), но в пределах референсных значений (2,9-8,2 пг/мл).Концентрация СЭФР в сыворотке крови у женщин основной (227,36±20,55 пг/мл) и контрольной (209,06±20,41 пг/мл) групп достоверно не отличалась. Экспрессия рецептора СЭФР-Р1 у женщин основной группы была статистически значимо выше (182,48±15,56 пг/мл), чем в контрольной группе (141,84±5,09 пг/мл; р<0,05). Наилучшим образом баланс в системе ангиогенных/антиангиогенных факторов представляет коэффициент отношения СЭФР/СЭФР-Р1 – ангиогенный коэффициент, который в контрольной группе составил 1,52.В преовуляторный период суммарный объем обоих яичников у женщин с основной группы был достоверно больше (17,24±1,54 см3), чем в контрольной группе (12,98±0,72 см3; р<0,05). Число фолликулов в обоих яичниках также превышало показатели контрольной группы (19,73±1,17 против 15,45±0,75; р<0,01), но их средний диаметр был меньше (5,47±0,21 против 6,42±0,24 мм; р<0,01).Как видно из таблицы, у женщин контрольной группы скорости кровотока в яичниковой артерии и в сосудах стромы яичника с доминантным фолликулом выше, чем на противоположной стороне (р<0,05). У женщин основной группы скорости кровотока в аналогичных сосудах достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05), и с противоположной стороной значимо не отличались. Индексы сосудистого сопротивления в яичниковой артерии и сосудах стромы яичника в преовуляторный период у женщин обследуемых групп достоверно не отличались.Таблица Скорости кровотока и индексы сосудистого сопротивления в сосудах яичника в преовуляторный период у женщин обследуемых групп ПоказателиКонтрольная группа (n=30)Основная группа (n=30)Яичниковая артерияНа стороне яичника с доминантным фолликуломVmax (см/сек)40,29±3,6229,32±2,03; р<0,05Vmin (см/сек)7,85±0,866,05±0,48ИР (усл.ед.)1,16±0,360,79±0,02ПИ1,33±0,051,31±0,05На стороне яичника без доминантного фолликулаVmax (см/сек)31,47±2,23; р1<0,0528,15±2,08Vmin (см/сек)5,51±0,46; р1<0,055,42±0,61ИР (усл.ед.)0,81±0,010,80±0,02ПИ1,40±0,041,36±0,04Сосуды стромы яичникаНа стороне яичника с доминантным фолликуломVmax (см/сек)19,34±1,3314,87±0,98; р<0,05Vmin (см/сек)7,78±0,415,82±0,50; р<0,01ИР (усл.ед.)0,58±0,020,58±0,02ПИ0,83±0,050,88±0,04На стороне яичника без доминантного фолликулаVmax (см/сек)16,38±1,3712,70±0,72Vmin (см/сек)5,84±0,49; р1<0,014,98±0,37ИР (усл.ед.)0,61±0,020,60±0,02ПИ0,93±0,050,88±0,03 Примечание: р – степень достоверности различий показателей основной группы и контрольной группы; р1 – между яичником с доминантным фолликулом с противоположной стороной. Vmax – максимальная систолическая скорость кровотока, Vmin – минимальная диастолическая скорость кровотока, ИР – индекс резистентности, ПИ – пульсационный индекс. При интегральной оценке межсистемных взаимоотношений регуляции кровотока в яичнике между СЭФР-Р1 и гемодинамическими показателями в сосудах стромы яичника на стороне доминантного фолликула у женщин основной группы установлена хорошая обратная корреляционная зависимость с индексом резистентности (r=-0,738; р=0,023) и средняя обратная мера зависимости с пульсационным индексом (r=-0,697; р=0,037).Наличие корреляционных взаимоотношений между ангиогенными факторами роста, показателями гемодинамики и наступлением беременности установлено и другими авторами [7, 10].Мы разделили основную группу на две когорты: 20 женщин с полноценной лютеиновой фазой (ПФЛ) и 10 женщин с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), у которых концентрация прогестерона в сыворотке крови была менее 10 нмоль/л (рис. 1). У женщин с НЛФ концентрация СЭФР в сыворотке крови была в 2 раза ниже, чем у женщин с ПЛФ (р<0,001) и контрольной группы (р<0,01). Концентрация СЭФР-Р1 у женщин с ПЛФ превышала показатели контрольной группы (р<0,01) и женщин с НЛФ (р<0,05) в 1,5 раза. Ангиогенный коэффициент у женщин с НЛФ составил 0,76, что статистически значимо меньше, по сравнению с контрольной группой (1,52; р<0,01) и женщин с ПЛФ (1,44; р<0,05). Рис. 1. Концентрация ангиогенных факторов роста в сыворотке у женщин обследуемых групп (пг/мл).Примечание: * – разница достоверна по сравнению с контрольной группой (р<0,01), ◊ – разница достоверна между подгруппами основной группы (◊ – р<0,05; ◊◊ – р<0,001). Распределение основной группы женщин на две когорты в зависимости от концентрации прогестерона позволило нам установить значимость ангиогенных факторов роста и ангиогенного коэффициента в патогенезе лютеиновой недостаточности (рис. 2).   Vmax < d=sa. ovaricaVmax, Vmin < АМГ↓ИР и ↓ПИ ↓O2 → ↑СЭФР-Р1СЭФР/СЭФР-Р1 > 1,0СЭФР/СЭФР-Р1 ≤ 1,0 СЭФР-Р1  СЭФРСЭФР-Р1 СЭФР СЭФР Функционально активное желтое телоГипофункция желтого тела  Рис. 2. Патогенез недостаточности лютеиновой фазы у женщин репродуктивного возраста с первичной олигоменореей в пубертатном периоде. У женщин репродуктивного возраста с первичной олигоменореей в пубертатном периоде овуляторный менструальный цикл сопровождался снижением концентрации прогестерона в сыворотке крови. При ультразвуковом исследовании яичников визуализировалось большее число фолликулов с меньшим средним диаметром по сравнению с контрольной группой. Это проявлялось увеличением концентрации АМГ в сыворотке крови. При увеличении объема яичников возникают гемодинамические нарушения: скорости кровотока в яичниковой артерии и сосудах стромы яичника с растущим доминантным фолликулом статистически значимо ниже, чем в контрольной группе и не отличаются от скоростей кровотока в противоположном яичнике без доминантного фолликула. Снижение скоростей кровотока в яичнике с доминантным фолликулом обусловливает ухудшение перфузии тканей и уменьшение насыщения кислородом, что требует формирования нового капиллярного русла.Это возможно за счет СЭФР и его рецепторов, которые стимулируя ангиогенез, васкулогенез и увеличивая проницаемость сосудистой стенки, обеспечивают нормальный фолликулогенез [6].Улучшение яичниковой гемодинамики обусловлено усиленной экспрессией СЭФР-Р1, который статистически значимо выше, чем в контрольной группе и имеет обратную корреляционную зависимость с индексом резистентности и пульсационным индексом в сосудах стромы яичника, т.е. способствует снижению сосудистого сопротивления и усилению кровоснабжения яичниковой ткани.Для нормального ангиогенеза необходим и сам СЭФР, который взаимодействовал бы с рецептором. У женщин с первичной олигоменореей в пубертатном периоде концентрация СЭФР не отличалась от женщин контрольной группы. Однако в подгруппе пациенток с ПФЛ уровень СЭФР был статистически значимо выше, чем у женщин с НЛФ и соотношение СЭФР/СЭФР-Р1 было близким к контрольной группе, что способствовало нормальному ангиогенезу. У женщин с НЛФ концентрация СЭФР и соотношение СЭФР/СЭФР-Р1 были статистически значимо ниже, чем у женщин с ПФЛ, что указывает на дисбаланс в ангиогенной системе яичника. В такой ситуации не происходит достаточного взаимодействия СЭФР с его рецептором, что приводит к нарушению ангиогенеза в яичнике с доминантным фолликулом и в дальнейшем проявляется НЛФ.В эксперименте установлено, что введение СЭФР-Р1 в фолликул приводило к ановуляции либо к формированию желтого тела со сниженной секрецией прогестерона [8].Коэффициент СЭФР/СЭФР-Р1 использовали в прогнозировании формирования функционально активного желтого тела у женщин с первичной олигоменореей в пубертатном периоде. Эффективность модели прогнозирования оценивалась при помощи ROC-анализа. Площадь под ROC-кривой AVC=0,744 (р=0,013), чувствительность 100%, специфичность 56,2%. Оптимальное соотношение чувствительности и специфичности при значении СЭФР/СЭФР-Р1 ≤1,0. Адекватный ангиогенез в яичнике с доминантным фолликулом возможен при ангиогенном коэффициенте более 1,0.Таким образом, одним из патогенетических механизмов НЛФ у женщин репродуктивного возраста с первичной олигоменореей в пубертатном периоде является снижение ангиогенного потенциала и дисбаланс в ангиогенной системе яичника с доминантным фолликулом. Увеличение концентрации СЭФР в 2 раза и ангиогенного коэффициента более 1,0 обеспечивает адекватный ангиогенез в доминантном фолликуле яичника и формирование полноценного желтого тела.