Journal of New Medical TechnologiesJournal of New Medical TechnologiesВестник новых медицинских технологий1609-2163303310.12737/5005Клиника и методы лечения. Функциональная и инструментальная диагностика. Новые лекарственные формыClinical Picture and Methods of Treatment. Functional and Instrumental Diagnostics. New Medicinal FormsКлиника и методы лечения. Функциональная и инструментальная диагностика. Новые лекарственные формыPharmacological Modulation of Compensatory Malate-Aspartate Shuttle of Energy Metabolism by Metabolitotropic Cardioprotector Angiolin in Experimental Myocardial InfarctionФармакологическая модуляция кардиопротектором ангиолином компенсаторного малат-аспартатного шунта энергетического метаболизма в условиях экспериментального инфаркта миокардаМазурИ. А.MazurI. А.НагорнаяЕ. А.NagornayaE. А.КучеренкоЛ. И.KucherenkoL. И.АвраменкоН. А.AvramenkoN. А.13082014130820142128083https://zh-szf.ru/en/nauka/article/3033/view
В НПО «Фарматрон» создан кардиопротектор оригинальной структуры ((S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) Ангиолин и его лекарственная форма – 2,5% раствор для инъекций. Назначение Ангиолина животным с питуитрин-изадриновым инфарктом миокарда в дозе 50 мг/кг приводило к нормализации энергетического метаболизма сердца за счет интенсификации аэробных реакций и компенсаторной активации малат-аспартатного шунта, снижению анаэробного гликолиза, улучшению функции митохондрий, более экономному расходованию субстратов окисления и активации транспорта энергии. Так, в миокарде животных с инфарктом миокарда, получавших «Ангиолин», регистрировалось увеличение продукции АТФ на фоне увеличения уровня таких участников малат-аспартатного шунта, как малат, аспартат, глутамат и активации малатдегидрогеназы, а также увеличения содержания изоцитрата и уменьшения уровня лактата по сравнению с группой нелеченных животных. В миокарде животных на фоне введения Ангиолина происходило увеличение содержания гликогена, глюкозо-6-фосфата и увеличение активности митохондриальной и цитозольной креатинфосфокиназы. Таким образом, назначение Ангиолина в условиях инфаркта миокарда формирует устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии за счет перестройки энергетических путей, предполагающей мобилизацию механизмов поставки протонов для окислительного фосфорилирования и экономного использования недостающего кислорода. Применение Ангиолина по силе терапевтического действия достоверно превосходит эффективность рефенс-препарата – милдроната (100 мг/кг).
Cardioprotector Angiolin with original structure 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanoic acid and its dosage form – 2,5% solution for injection – were developed by Scientific and Production Corporation «Pharmatron». Angiolin administration in dose of 50 mg/kg to the animals with pituitrin-isadrin myocardial infarction resulted in normalization of energy metabolism of the heart due to intensification of aerobic reactions and compensatory activation of malate-aspartate shuttle, in decrease of anaerobic glycolysis and improvement of mitochondria functions, saving use of oxidation substrates and activation of energy transport. Thus, in myocardium of the animals with myocardial infarction which received Angiolin the increase of ATP production was noted against the background of the increase of levels of such malate-aspartate shuttle components as malate, aspartate, glutamate and malate dehydrogenase activation as well as isocitrate content growth and lactate level decrease as compared with untreated animals group. Increase of glycogen and glucose 6-phosphate contents, increase of mitochondrial and cytosolic creatine phosphokinase activity took place in animals’ myocardium when administrating Angiolin. Thus Angiolin administration at myocardial infarction forms resistance of cardiac hystiocytes to hypoxia due to energy pathways change which supposes mobilization of mechanisms of protons supply for oxidative phosphorylation and saving use of deficient oxygen. Angiolin therapeutical efficiency significantly exceeds the efficiency of reference drug Mildronate (100 mg/kg).
Одной из сложных клинических проблем является интенсивная терапия в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ). Именно в этот период проводится большая группа реанимационных мероприятий [1,14,16]. В соответствии с современными представлениями о патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) и ее грозных проявлений – инфаркта миокарда, одним из наиболее важных его звеньев является нарушение метаболизма миокарда, характеризующееся снижением уровня высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких, как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также накоплением ионов (натрия и кальция), приводящим к морфологическому повреждению и, в конце концов, к гибели клетки [6-10,15]. В 70-80 гг. прошлого столетия И.С. Чекманом (1978), В.В. Гацурой (1982) сформулирована концепция метаболической терапии [8], положившей начало разработке метаболитотропных кардиопротекторов, которые способны прерывать или уменьшать каскад неблагоприятных метаболических реакций, вызванных ишемией, и оказывать защитное действие на миокард [6-10,12-15]. Однако, выбор средств метаболической кардиопротекции, применяемых в клинической практике, ограничен милдронатом, триметазидином, мексидолом, рибоксином, АТФ-лонгом [8,10]. С начала 90-х в клиническую практику в качестве метаболитотропного препарата вошел производный 1,2,4-триазола – тиотриазолин [6-10]. Вместе с тем, в теоретическом плане еще не ясна роль нарушений отдельных лимитирующих звеньев энергетического обмена и компенсаторных
Амосова Е.Н. Метаболическая терапия поврежде-ний миокарда, обусловленного ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журн. 2000. №4. С. 86-92Amosova E.N. Metabolicheskaya terapiya povrezhde-niy miokarda, obuslovlennogo ishemiey. Novyy podkhod k lecheniyu ishemicheskoy bolezni serdtsa i serdechnoy nedostatochnosti. Ukr. kardiol. zhurn. 2000. №4. S. 86-92Чекман И.С., Губский И.С., Громов Л.А., Беленичев Л.А. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных нейропротективных препаратов. Методические рекомендации Государственного Фармакологического Центра МОЗ Украины. Киев, 2010. 81 с.Chekman I.S., Gubskiy I.S., Gromov L.A., Belenichev L.A. Doklinicheskoe izuchenie spetsificheskoy aktivnosti potentsial´nykh neyroprotektivnykh preparatov. Metodicheskie rekomendatsii Gosudarstvennogo Farmakologicheskogo Tsentra MOZ Ukrainy. Kiev, 2010. 81 s.Чекман И.С., Губский И.С., Громов Л.А., Беленичев И.Ф. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных нейропротективных препаратов. Методические рекомендации Государственного Фармакологического Центра МОЗ Украины. Киев, 2010. 81 с.Chekman I.S., Gubskiy I.S., Gromov L.A., Belenichev I.F. Doklinicheskoe izuchenie spetsificheskoy aktivnosti potentsial´nykh neyroprotektivnykh preparatov. Metodicheskie rekomendatsii Gosudarstvennogo Farmakologicheskogo Tsentra MOZ Ukrainy. Kiev, 2010. 81 s.Прохорова М.А. Современные методы в биохи-мии. Л.: Изд-во ЛГУ, 1986. 368 с.Prokhorova M.A. Sovremennye metody v biokhi-mii. L.: Izd-vo LGU, 1986. 368 s.Тишкин В.С. Клинико-экспериментальное исследование средств метаболической коррекции комбинированной терапии инфаркта миокарда. Автореф. Дис. д.мед.н. Москва, 1989. 27 с.Tishkin V.S. Kliniko-eksperimental´noe issledovanie sredstv metabolicheskoy korrektsii kombinirovannoy terapii infarkta miokarda. Avtoref. Dis. d.med.n. Moskva, 1989. 27 s.Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. Тиотриазолин. Запорожье-Львов: Наутилус, 2005. 156 с.Mazur I.A., Voloshin N.A., Chekman I.S. Tiotriazolin. Zaporozh´e-L´vov: Nautilus, 2005. 156 s.Мазур И.А. ,Чекман И.С., Беленичев И.Ф. Метаболитотропные препараты. Запорожье, 2007. 309 с.Mazur I.A. ,Chekman I.S., Belenichev I.F. Metabolitotropnye preparaty. Zaporozh´e, 2007. 309 s.Мазур И.А., Волошин Н.А., Визир В.А., Беленичев И.Ф. Тиотриазолин, тиодарон в лечении сердечно-сосудистой патологии. Запорожье : Печатный мир, 2011. 303 с.Mazur I.A., Voloshin N.A., Vizir V.A., Belenichev I.F. Tiotriazolin, tiodaron v lechenii serdechno-sosudistoy patologii. Zaporozh´e : Pechatnyy mir, 2011. 303 s.Визир В.А., Волошин Н.А. ,Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы. Запорожье, 2006. 34 с.Vizir V.A., Voloshin N.A. ,Mazur I.A., Belenichev I.F. Metabolicheskie kardioprotektory. Zaporozh´e, 2006. 34 s.Стефанов А.В. Доклинические исследования ле-карственных средств. Киев: Авиценна, 2002. 568 с.Stefanov A.V. Doklinicheskie issledovaniya le-karstvennykh sredstv. Kiev: Avitsenna, 2002. 568 s.Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Кучеренко Л.И. «Фармакология»: коллективная научная монография. Новосибирск: Изд. «СибАК», 2013. 194 с.Belenichev I.F., Mazur I.A., Kucherenko L.I. «Farmakologiya»: kollektivnaya nauchnaya monografiya. Novosibirsk: Izd. «SibAK», 2013. 194 s.Belenichev I.F., Mazur I.A., Kucherenko L.I. The Endothelium - Protective Effect of 3-Methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanic Acid : Effects on the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Characteristics of the Endotheliocytes of the Cerebral Vessels of Animals with Cerebral Ischemia // Neurochemical Journal. 2013. Vol. 7. №. 4. P. 296-302.Belenichev I.F., Mazur I.A., Kucherenko L.I. The Endothelium - Protective Effect of 3-Methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanic Acid : Effects on the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Characteristics of the Endotheliocytes of the Cerebral Vessels of Animals with Cerebral Ischemia. Neurochemical Journal. 2013. Vol. 7. №. 4. P. 296-302.Belenichev I.F., Kolesnik Yu.M., Malate-Aspartate Shunt in Neuronal Adaptation to Ischemic Conditions: Molecular-Biochemical Mechanisms of Activation and Regulation // Neurochemical Journal. 2012. Vol. 6. №. 1. P. 22-28.Belenichev I.F., Kolesnik Yu.M., Malate-Aspartate Shunt in Neuronal Adaptation to Ischemic Conditions: Molecular-Biochemical Mechanisms of Activation and Regulation. Neurochemical Journal. 2012. Vol. 6. №. 1. P. 22-28.Cardoni A., Pasini E. Insght into cytoprotection with metabolic agents // Eur. Heart J. 1999. Vol.1. P. 40-48.Cardoni A., Pasini E. Insght into cytoprotection with metabolic agents. Eur. Heart J. 1999. Vol.1. P. 40-48.Guidelihes on management of stable angina pectorals - The Task Force on the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. 2006. Vol.27. P. 1341-1381Guidelihes on management of stable angina pectorals - The Task Force on the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J. 2006. Vol.27. P. 1341-1381Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy sub-strate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 82. P. 54-68.Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy sub-strate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy. Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 82. P. 54-68.Горячева А.А., Хадарцев А.А. Особенности применения милдроната у больных миокардиодистрофией // Вестник новых медицинских технологий. 2007. №2. С. 201-202.Goryacheva A.A., Khadartsev A.A. Osobennosti primeneniya mildronata u bol´nykh miokardiodistrofiey. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2007. №2. S. 201-202.