Medical Radiology and radiation safety Medical Radiology and radiation safety Медицинская радиология и радиационная безопасность 1024-6177 2618-9615 43713 10.12737/1024-6177-2020-65-5-51-59 Ядерная медицина Nuclear medicine Ядерная медицина Results of Preclinical Safety Tests of Radiopharmaceutical with 90Y for Intra-arterial Radioembolization of Liver Cancer РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БЕЗОПАСНОСТИ РАДИОФАРМПРЕПАРАТА С 90Y ДЛЯ ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНОЙ РАДИОЭМБОЛИЗАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПЕЧЕНИ Клементьева О. Е. Klement'eva O. E.

кандидат биологических наук;

candidate of sciences in biology;

 Власова О П Vlasova O P

кандидат биологических наук;

candidate of sciences in biology;

 Степченков Д В Stepchenkov D V Лунёва К А Luneva K A Терновская К Э Ternovskaya K E Петриев В М Petriev V M

доктор биологических наук;

doctor of sciences in biology;

 Степченкова Е Д Stepchenkova E D Кузнецов Алексей Алексеевич Kuznetsov Aleksey Alekseevich Артамонов C А Artamonov S A Мурашин К А Murashin K A Шегай П В Shegai P V Иванов C А Ivanov S A Каприн А. Д. Kaprin A. D.

доктор медицинских наук;

doctor of medical sciences;

 Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России Москва Россия A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of FMBA Moscow Russian Federation МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Россия 1A. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Russian Federation АО ГНЦ РФ – ФЭИ Россия Joint Stock Company "State Scientific Centre of the Russian Federation – Institute for Physics and Power Engineering named after A.I. Leypunsky" Russian Federation Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России Россия A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of FMBA Russian Federation Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России Россия A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of FMBA Russian Federation МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Россия 1A. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Russian Federation МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Россия 1A. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Russian Federation АО ГНЦ РФ – ФЭИ Россия Joint Stock Company "State Scientific Centre of the Russian Federation – Institute for Physics and Power Engineering named after A.I. Leypunsky" Russian Federation АО ГНЦ РФ – ФЭИ Россия Joint Stock Company "State Scientific Centre of the Russian Federation – Institute for Physics and Power Engineering named after A.I. Leypunsky" Russian Federation МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Россия 1A. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Russian Federation МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Россия 1A. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Russian Federation МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Москва Россия 1A. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Moscow Russian Federation 65 5 51 59 https://zh-szf.ru/en/nauka/article/43713/view

Цель: Проведение исследования безопасности радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) с иттрием-90 для внутриартериальной радиоэмболизации неоперабельных пациентов при первичном и метастатическом раке печени. Материалы и методы: Разработанный в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиале ФГБУ «НМИЦ радиология» Минздрава России совместно с АО «ГНЦ РФ – ФЭИ» радиофармпрепарат представляет собой микросферы альбумина крови человека диаметром 25-40 мкм, модифицированные диэтилентриаминпентауксусной кислотой и меченные радионуклидом 90Y. Безопасность радиофармпрепарата изучалась в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России по следующим показателям: острая токсичность лиофилизированных реагентов, субхроническая токсичность радиофармпрепарата на двух видах животных, местно-раздражающее действие радиофармпрепарата терапевтической активности в эквивалентном пересчете на лабораторных животных, специфическая токсичность (аллергизирующее действие) лиофилизованных реагентов для приготовления радиофармацевтического препарата. В качестве экспериментальных животных были взяты самки и самцы мышей линий BALB/с, крыс Wistar, кроликов породы шиншилла и морских свинок альбиносов. Все животные были получены из сертифицированных питомников лабораторных животных. Результаты: В ходе исследований острой токсичности определена максимальная безопасная доза неактивного препарата. В пересчете на человека она превышает предполагаемую для клинического применения дозу почти в 20 раз. Исследование субхронической токсичности радиофармпрепарата не выявило каких-либо симптомов интоксикации. Выживаемость животных на протяжении всего периода наблюдения была абсолютной. У животных отмечали стандартные поведение и внешний вид. Динамика массы тела была положительной, значения температуры тела крыс и кроликов не выходили за пределы допустимых. Образцы готовой лекарственной формы РФЛП, представленные на доклинические исследования, не обладали местно-раздражающим действием. Раствор неактивных компонентов лиофилизованных реагентов для приготовления радиофармацевтического лекарственного препарата не обладал аллергизирующим действием в дозах ЭД и ЭД10. Заключение: По результатам доклинических исследований радиофармпрепарат следует считать безопасным для применения. Результаты доклинических исследований позволяют рекомендовать препарат для проведения клинических исследований.

Purpose: Performing a safety study of a radiopharmaceutical drug with yttrium-90 for intra-arterial radioembolization of inoperable patients with primary and metastatic liver cancer. Material and methods: The developed radiopharmaceutical is a microspheres of human blood albumin with a diameter of 25-40 microns, modified with diethylenetriaminpentaacetic acid and labeled with 90Y radionuclide. The safety of the radiopharmaceutical was studied by the following indicators: acute toxicity of lyophilized reagents, subchronic toxicity of the radiopharmaceutical on two types of animals, local irritant effect of the radiopharmaceutical therapeutic activity in equivalent terms on laboratory animals, specific toxicity (allergizing effect) of lyophilized reagents for the preparation of a radiopharmaceutical drug. Female and male BALB/C mice, Wistar rats, chinchilla rabbits, and albino Guinea pigs were taken as experimental animals. All animals were obtained from certified laboratory animal nurseries. Results: During acute toxicity studies, the maximum safe dose of an inactive drug was determined. In terms of per person, it exceeds the intended dose for clinical use by almost 20 times. The study of the subchronic toxicity of the radiopharmaceutical did not reveal any symptoms of intoxication. The survival rate of the animals during the entire observation period was absolute. Standard behavior and appearance were observed in animals. The dynamics of body weight was positive, and the body temperature of rats and rabbits did not exceed the limits allowed. Samples of the finished dosage form of the drug did not have a local irritant effect. The solution of inactive components of lyophilized reagents for the preparation of a radiopharmaceutical drug did not have an allergenic effect in quantities ten times higher than the doses administered to a person. Conclusion: According to the results of preclinical studies, the radiopharmaceutical should be considered safe for use. The results of preclinical studies allow us to recommend the drug for clinical research.

 радиофармпрепарат микросферы альбумина 90Y рак печени радионуклидная эмболизация доклинические испытания токсичность radiopharmaceutical albumin microspheres 90Y liver cancer radionuclide embolization preclinical testing toxicity

«Standardized indices of oncoepidemiological situation in 2016», Eurasian Oncology Journal, 2018, V.6, № 2, 80 p. «Standardized indices of oncoepidemiological situation in 2016», Eurasian Oncology Journal, 2018, V.6, № 2, 80 p. Мерабишвили В.М., Мерабишвили Э.Н., Чепик О.Ф. Эпидемиология рака печени, Российский онкологический журнал, № 4, 2014, стр. 34-35 Merabishvili V.M., Merabishvili E.N., Chepik O.F. Epidemiologiya raka pecheni, Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal, № 4, 2014, str. 34-35 Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство. - 4-е изд., перераб. и доп. // М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005, - 768 с.: ил. ISBN 5-225-04106-Х. Podymova S.D. Bolezni pecheni: Rukovodstvo. - 4-e izd., pererab. i dop. // M.: OAO «Izdatel'stvo «Medicina», 2005, - 768 s.: il. ISBN 5-225-04106-H. Francois H. Cornelis and Stephen B. Solomon «Treatment of Primary Liver Tumors and Liver Metastases, Part 2: Non-Nuclear Medicine Techniques», J Nucl Med 2018; 59:1801-1808, DOI: 10.2967/jnumed.116.186379 Francois H. Cornelis and Stephen B. Solomon «Treatment of Primary Liver Tumors and Liver Metastases, Part 2: Non-Nuclear Medicine Techniques», J Nucl Med 2018; 59:1801-1808, DOI: 10.2967/jnumed.116.186379 Kaprin A.D., Mardinskiy Y.S., Smirnov V.P., Ivanov S.A., Kostin A.A., Polikhov S.A., Reshetov I.V., Fatianova A.S., Denisenko M.V., Epatova T.V., Korenev S.V., Tereshchenko A.V., Filonenko E.V., Gafarov M.M., Romanko Y.S. The history of radiation therapy (part I) // Biomedical Photonics, 2019, V. 8, No. 1, P. 52-62. Kaprin A.D., Mardinskiy Y.S., Smirnov V.P., Ivanov S.A., Kostin A.A., Polikhov S.A., Reshetov I.V., Fatianova A.S., Denisenko M.V., Epatova T.V., Korenev S.V., Tereshchenko A.V., Filonenko E.V., Gafarov M.M., Romanko Y.S. The history of radiation therapy (part I) // Biomedical Photonics, 2019, V. 8, No. 1, P. 52-62. Chai-Hong YEONG, Mu-hua CHENG, Kwan-Hoong NG «Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects», J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol), 2014 15(10):845-863 Chai-Hong YEONG, Mu-hua CHENG, Kwan-Hoong NG «Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects», J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol), 2014 15(10):845-863 Margot T.M. Reinders, Maarten L.J. Smits, Caren van Roekel, Arthur J.A.T. Braat «Holmium-166 Microsphere Radioembolization of Hepatic Malignancies», Seminars in Nuclear Medicine 49:237-243, 2019 Margot T.M. Reinders, Maarten L.J. Smits, Caren van Roekel, Arthur J.A.T. Braat «Holmium-166 Microsphere Radioembolization of Hepatic Malignancies», Seminars in Nuclear Medicine 49:237-243, 2019 Marilyne Kafrouni, Carole Allimant, Marjolaine Fourcade, Sébastien Vauclin, Boris Guiu, Denis Mariano-Goulart, Fayçal Ben Bouallègue «Analysis of differences between 99mTc-MAA SPECT- and 90Y-microsphere PET-based dosimetry for hepatocellular carcinoma selective internal radiation therapy», EJNMMI Research, 2019, v. 62, p. 1-9 Marilyne Kafrouni, Carole Allimant, Marjolaine Fourcade, Sébastien Vauclin, Boris Guiu, Denis Mariano-Goulart, Fayçal Ben Bouallègue «Analysis of differences between 99mTc-MAA SPECT- and 90Y-microsphere PET-based dosimetry for hepatocellular carcinoma selective internal radiation therapy», EJNMMI Research, 2019, v. 62, p. 1-9 A. J. A. T. Braat, S. C. Kappadath, H. Ahmadzadehfar, C. L. Stothers «Radioembolization with 90Y Resin Microspheres of Neuroendocrine Liver Metastases: International Multicenter Study on Efficacy and Toxicity, Cardiovasc Intervent Radiol, 2019, https://doi.org/10.1007/s00270-018-2148-0 A. J. A. T. Braat, S. C. Kappadath, H. Ahmadzadehfar, C. L. Stothers «Radioembolization with 90Y Resin Microspheres of Neuroendocrine Liver Metastases: International Multicenter Study on Efficacy and Toxicity, Cardiovasc Intervent Radiol, 2019, https://doi.org/10.1007/s00270-018-2148-0 Implantable Beta-Emitting Microspheres for Treatment of Malignant Tumors// United Healthcare® Oxford, Clinical Policy, Policy Number: CANCER 036.9, 2017, T2, January 1. Implantable Beta-Emitting Microspheres for Treatment of Malignant Tumors// United Healthcare® Oxford, Clinical Policy, Policy Number: CANCER 036.9, 2017, T2, January 1. Кодина Г.Е., Красикова Р.Н. Методы получения радиофармацевтичских препаратов и радионуклидных генераторов для ядерной медицины// М, МЭИ, 2014, 282 с. Kodina G.E., Krasikova R.N. Metody polucheniya radiofarmacevtichskih preparatov i radionuklidnyh generatorov dlya yadernoy mediciny// M, MEI, 2014, 282 s. Бушманов А.Ю., Клементьева О.Е., Лабушкина А.А., Тултаев А.В., Корсунский В.Н., Кузнецова О.В. Актуальные проблемы и перспективы применения методов ядерной медицины в диагностике и лечении гепатоцеллюлярной карциномы: аналитический обзор // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т. 64. № 5. С. 58-68. Bushmanov A.Yu., Klement'eva O.E., Labushkina A.A., Tultaev A.V., Korsunskiy V.N., Kuznecova O.V. Aktual'nye problemy i perspektivy primeneniya metodov yadernoy mediciny v diagnostike i lechenii gepatocellyulyarnoy karcinomy: analiticheskiy obzor // Medicinskaya radiologiya i radiacionnaya bezopasnost'. 2019. T. 64. № 5. S. 58-68. Yang Y, Si T. Yttrium-90 transarterial radioembolization versus conventional transarterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Cancer Biol Med. 2018; 15:299-310. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0177 Yang Y, Si T. Yttrium-90 transarterial radioembolization versus conventional transarterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Cancer Biol Med. 2018; 15:299-310. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0177 Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012, 244 с. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovaniy lekarstvennyh sredstv. Chast' pervaya. Pod red. A.N. Mironova. - M.: Grif i K, 2012, 244 s. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 32 с., ISBN 5-225-04219-8. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novyh farmakologicheskih veschestv/ Pod obschey redakciey chlena-korrespondenta RAMN, professora R.U. Habrieva. - 2-izd., pererab. i dop. - M.: OAO «Izdatel'stvo «Medicina», 2005. - 32 s., ISBN 5-225-04219-8. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях. под редакцией: Н.Н.Каркищенко и С.В.Грачева. Москва 2010. 344 С. Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomedicinskih tehnologiyah. pod redakciey: N.N.Karkischenko i S.V.Gracheva. Moskva 2010. 344 S. Извлечение из "Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей" - ЕЭС, Страсбург - Ланималогия - 1993 - №1, с. 29. Izvlechenie iz "Evropeyskoy konvencii po zaschite pozvonochnyh zhivotnyh, ispol'zuemyh dlya eksperimental'nyh i drugih nauchnyh celey" - EES, Strasburg - Lanimalogiya - 1993 - №1, s. 29. Приказ от 01 апреля 2016 г. N 199н Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Об утверждении правил лабораторной практики». Prikaz ot 01 aprelya 2016 g. N 199n Ministerstva zdravoohraneniya i social'nogo razvitiya Rossiyskoy Federacii «Ob utverzhdenii pravil laboratornoy praktiki». The AVMA Guidelines for the Euthanasia of Animals: 2013 Edition ISBN 978-1-882691-21-0. Version 2013.0.1 The AVMA Guidelines for the Euthanasia of Animals: 2013 Edition ISBN 978-1-882691-21-0. Version 2013.0.1 Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях // Official Journal of the European Union 20.10.2010. Direktiva 2010/63/EU Evropeyskogo parlamenta i Soveta Evropeyskogo Soyuza ot 22 sentyabrya 2010 goda po ohrane zhivotnyh, ispol'zuemyh v nauchnyh celyah // Official Journal of the European Union 20.10.2010.