Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
A brief review of the literature devoted to the etiology, pathogenesis, clinical features and diagnosis of congenital hemorrhagic telangiectasia (Rendu–Osler disease) was done. There is also demonstrated a rare case of the personal experience of the authors, namely the observation of the patient with Rendu–Osler disease with local telangiectasia on the lower lip and the mucosa of the nasal cavity and in the bronchi; and in their absence, on the exposed parts of the body, which in its turn created significant difficulties in diagnosis. There were defined the following clinical features of this case: the debut of the disease at the age of 15 years old in the form of recurrent nasal bleeding; despite repeated surveys the causes of bleeding were not identified and there was only the treatment of anemia; the deteriorating course of the disease was associated with stressful situations in the family, a viral infection, exposure to mercury as a result of the person’s occupation, which led to pulmonary hemoptysis and bleeding of up to 200 ml per day; difficulties in diagnosis were due to the lack of typical telangiectasia on the open for examination parts of the body; the diagnosis was suspected clinically by careful examination of the lower lip mucosa where multiple telangiectasia were found. The diagnose was subsequently re-confirmed by bronchoscopy. So, if a patient has nasal or bronchopulmonary unspecified bleeding, hemoptysis, we recommend to have a targeted research on congenital hemorrhagic telangiectasia on the available to visual examination parts of the body to eliminate the local forms of the Rendu–Osler disease.
congenital hemorrhagic telangiectasia, hemoptysis, bronchopulmonary bleeding.
Врожденная геморрагическая телеангиэктазия (Болезнь Рендю-Ослера, Рендю-Ослера-Вебера) это аутосомно–доминантное заболевание, характеризующееся множественными телеангиэктазиями кожи и слизистых оболочек, а также геморрагическим синдромом разной локализации [1, 18]. Заболевание передается по aутосомно-доминантному типу наследования. Чаще встречается гетерозиготная форма. Существуют 2 типа мутации: первого типа – мутация в гене, кодирующем образование мембранного гликопротеида эндотелина, расположенного в 9 хромосоме; второго типа – мутация в гене активиноподобного рецептора для фермента киназы I (АЛК I), расположенном в 12 хромосоме. Это приводит к расширению просвета микрососудов, неполноценности эндотелия, локальной дилатации посткапиллярной венулы, растяжению стенки артериолы, формированию прямого соединения венулы [8]. Механизм реализации различных генетических дефектов при болезни Рендю–Ослера окончательно не выяснен. Преобладает представление о врожденной недостаточности мезенхимы, обусловливающей возникновение телеангиэктазий [8]. Сосудистая стенка лишена мышечных и эластических волокон, состоит почти из одного эндотелия и окружена рыхлой соединительной тканью [3, 8]. Венулы и капилляры, которые образуют телеангиэктазии, резко истончены, посткапиллярные венулы расширены и анастомозируют с артериолами через капиллярные сегменты. Артериально-венулярные анастомозы – характерный признак заболевания. Отмечаются также дегенеративные изменения мезенхимы (разрыхление соединительной ткани), скопление лейкоцитов и гистиоцитов вокруг сосудов, недоразвитие сосочков кожи и слабое развитие потовых желез, уменьшение количества волосяных луковиц, и артериолы без образования промежуточной капиллярной сети [3, 8]. Данное заболевание не считается распространенным, однако встречается практически во всех странах мира, среди многих этнических и расовых групп населения; выявлено, что в исследуемых популяциях оно регистрируется гораздо чаще, чем предполагалось ранее [4].
Кровотечения при болезни Рендю–Ослера обусловлены хрупкостью мелких кровеносных сосудов. У некоторых больных определяется нарушение функции тромбоцитов и активация фибринолиза [1, 4]. Клинические проявления заболевания в виде кровотечений различной локализации могут определяться уже в раннем детстве и сохраняются на протяжении всей жизни. Однако кожные проявления болезни становятся видны значительно позже, обычно в возрасте 30-40 лет.
Врожденные геморрагические телеангиэктазии были описаны следующими учеными. Первое описание болезни принадлежит H.G.Satton (1864) [19]. Французский врач Анри Жюль Луи Мари Рендю внес значительный вклад в изучение данного заболевания, в 1896 г. опубликовав статью «Повторное носовое кровотечение у пациента с небольшими ангиомами кожи и слизистых оболочек» [16]. Канадский терапевт Вильям Ослер, профессор кафедры внутренних болезней в Монреале, Филадельфии, Балтиморе, Оксфорде, в 1901 и 1907 гг. подробно описал синдром наследственных геморрагических телеангиэктазий (работы «Повторяющиеся носовые кровотечения на семейном фоне, связанные с несколькими телеангиэктазиями кожи и слизистых оболочек», «Наследственные телеангиэктазии с повторными кровоизлияниями») [13, 14]. Немецкий врач Фредерик Паркс Вебер в 1904 г. подробно описал данное заболевание в работе «Замечание о кожных телеангиэктазиях и их этиологии. Сравнение с этиологией геморроя и варикозного расширения вен», чем внес существенный вклад в изучение данной патологии [20].
В классическом описании Вильям Ослер (1907) разграничил три вида телеангиэктазий, выявляемых на коже и слизистых оболочках: 1) ранний, в виде небольших, неправильной формы мелких сосудистых образований – пятнышек; 2) промежуточный, в виде небольших сосудистых «паучков»; 3) поздний или узловатый тип, имеющий вид ярко-красных круглых или овальных возвышающихся узелков диаметром 3-7 мм [14]. Вокруг этих образований часто выявляется сеть расширенных мелких сосудов, особенно в области крыльев носа, губ, щек и век, также вокруг сосков на груди, придающих коже багрово-синюшный оттенок с резко выраженным сосудистым рисунком [1, 10]. У больных старше 25 лет могут отмечаться телеангиэктазии всех трех вышеперечисленных типов. Все они характеризуются тем, что бледнеют при надавливании и наполняются кровью после прекращения давления.
|
|
|
А
|
|
|
|
Б
|
|
|
|
В
|
|
Рис. Пациентка с болезнью Рендю-Ослера. А – телеангиэктазии на лице; Б – телеангиэктазии на слизистой оболочке внутренней поверхности нижней губы; В – телеангиэктазии на кисти. |
У большинства больных телеангиэктазии раньше появляются на губах и их внутренней поверхности (рис. А, Б). Затем они могут обнаруживаться на любых участках кожи – крыльях носа и его слизистой оболочке, щеках, над бровями, на внутренней поверхности щек и языка, деснах, волосистой части головы, кончиках пальцев (рис. В). Телеангиэктазии могут образовываться и кровоточить из всех слизистых оболочек – из зева, носовой полости, гортани, бронхов, на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, в мочевых путях и во влагалище. Артериовенозные шунты могут приводить к сбросу крови слева направо или справа налево, а если они достаточно крупные, то могут стать причиной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Поражение сосудов лёгких может приводить как к тромбоэмболии, так и к септической эмболии сосудов головного мозга [11]. При поражении печени, вследствие сброса крови из печёночных артерий через артериовенозные шунты в бассейн портальной вены, формируется портальная гипертензия и возможно развитие цирроза печени [1, 7].
К наиболее частым клиническим проявлениям заболевания относятся: носовые кровотечения, которые возникают спонтанно или после небольшой механической травмы – 90%; кожные телеангиэктазии – 75%; вовлечение дыхательной системы и печени (артериовенозные мальформации) – 30%; желудочно-кишечные кровотечения – 15%; поражения ЦНС – 5-10%; поражение женских половых органов – 3%; известны случаи дебюта заболевания с рецидивирующей макрогематурей [1, 7].
У большинства больных наблюдаются тяжелые, рецидивирующие носовые кровотечения. Они могут быть чрезвычайно упорными, продолжаться в течение нескольких дней и недель, приводить к тяжелой анемизации больных. Тяжелые профузные носовые кровотечения при болезни Рендю–Ослера являются опасными для жизни этих пациентов.
Упорные профузные кровотечения могут отмечаться из телеангиэктазий любой другой локализации: бронхолегочной, желудочно-кишечной, из мочевых путей и т. д. [5, 6, 15, 17, 19]. Такие кровотечения могут привести к смерти больных. Редко наблюдаются кровоизлияния в головной и спинной мозг, его оболочки и во внутренние органы [9, 12].
Диагностика болезни Рендю–Ослера осуществляется на основании следующих главных признаков: обнаружение телеангиэктазий на коже и слизистых оболочках; семейный характер заболевания; отсутствие патологии системы гемостаза.
В случае генерализованного характера телеангиэктазий и расположения их на доступных осмотру участках тела постановка диагноза не требует длительного времени. Более сложными для диагностики являются локальные формы этого заболевания с изолированным поражением бронхов, матки, желудка, кишечника, почек. C целью верификации телеангиэктазий этих локализаций приходится выполнять соответствующие инструментальные и ангиографические исследования. Наиболее затруднительна диагностика телеангиэктазий в тонком кишечнике, самым информативным методом в данном случае является капсульная эндоскопия [2].
Врождённая телеангиэктазия может наблюдаться при таких заболеваниях, как синдром Луи–Бар (атаксия-телеангиэктазия), энцефалотригеминальный ангиоматоз и ряде других. Во всех случаях необходимо исключить симптоматическую телеангиэктазию при беременности, системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит), патологии печени, эндокринных нарушениях, хронической венозной недостаточности и ряде других заболеваний и состояний.
Необходимо проводить профилактику возникновения ринитов и других воспалительных заболеваний слизистых оболочек, которые могут провоцировать кровотечение. Противопоказан прием аспирина и других противовоспалительных нестероидных препаратов, нарушающих функцию тромбоцитов и усиливающих кровотечение при болезни Рендю–Ослера. Противопоказан прием алкоголя. Опасны тяжелые физические нагрузки.
Для остановки носовых кровотечений используют орошение полости носа 5-8% аминокапроновой кислотой (лучше в смеси с тромбином). Можно использовать аппликации смесей фибрина с коллагеном. Тугая тампонада носа используется только в тяжелых ситуациях. Временный эффект дает отслойка слизистой оболочки носа и перевязка приводящих артерий – наружной сонной, верхнечелюстной, решетчатой [7]. Временный положительный эффект оказывает локальное замораживание слизистой оболочки путём подводки к кровоточащему участку криоаппликатора с парожидкостной аппликацией жидкого азота (-196ºС) на 30-90 с, либо с губкой, пропитанной персиковым маслом и смоченной в жидком азоте [1]. В последующем проводят 4-8 сеансов (с интервалами 1-2 дня) с односекундными распылениями жидкого азота в полости носа [1]. Применяют локальные воздействия на кровоточащие участки лазером [1]. При частых и очень обильных желудочно-кишечных, носовых, бронхолегочных и лоханочных кровотечениях проводят хирургическое лечение – иссечение участков слизистых оболочек с расположенными в них телеангиэктазами [1, 3]. Однако вскоре вблизи рубцов появляются новые телеангиэктазы [1, 3]. Традиционные общие гемостатические воздействия – введение препаратов витамина К, хлорида кальция, дицинона, аминокапроновой кислоты и т. д. при болезни Рендю–Ослера неэффективны.
В качестве примера приводим редкий случай болезни Рендю–Ослера с локальным расположением телеангиэтазий на слизистых оболочках нижней губы, полости носа и бронхов, при их отсутствии на открытых частях тела, что создало значительные трудности в постановке диагноза до тех пор, пока не развились кровохарканье и бронхолегочное кровотечение.
Больная У., 52 лет. 25.12.2015 самостоятельно обратилась в приемное отделение Амурской областной клинической больницы (АОКБ) с жалобами на периодически возникающее кровохаркание, затруднённое дыхание. Из анамнеза удалось выяснить, что впервые носовые кровотечения появилось в 15 лет (1979 г.), в дальнейшем ежегодно рецидивировали. По поводу кровотечений неоднократно проводилась симптоматическая терапия, развивавшуюся анемию лечили препаратами железа. В этот период, несмотря на тщательное обследование, причину носовых кровотечений установить не удалось.
С 2009 г. после стрессовых ситуаций в семье, приёма препаратов ацетилсалициловой кислоты, контакта с парами ртути на работе, отметила усиление геморрагического синдрома, носовые кровотечения стали возникать чаще и были более обильными и продолжительными. 28.11.15 впервые появилось кровохаркание, которое в дальнейшем рецидивировало. 01.12.15 обратилась за медицинской помощью и была экстренно госпитализирована в Алданскую ЦРБ с подозрением на «желудочно-кишечное кровотечение» (объём кровотечения из полости рта составил 200 мл), «синдром Мелори-Вейса», в дальнейшем в ходе обследования диагноз не подтвердился. На фоне гемостатической терапии кровохарканье было купировано, выписана через 10 дней без ясного диагноза. Через 18 дней, 19.12.2015, вновь госпитализация по поводу очередного эпизода кровохаркания, в анализах крови диагностирована анемия легкой степени (гемоглобин – 95 г/л).
25.12.2015 пациентка, житель республики Саха (Якутия), самостоятельно обратилась в АОКБ (Благовещенск). По экстренным показаниям были выполнены фибробронхоскопия (ФБС), фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), осмотр ЛОР-врача, но источник кровотечения не обнаружен. В анализах крови отмечено снижение уровня железа до 7,8 мкмоль/л в сыворотке крови и снижение гемоглобина до 112 г/л. Для уточнения диагноза больная была госпитализирована в пульмонологическое отделение.
Из анамнеза жизни удалось выяснить следующее. Родилась в 1964 г. в Пермском крае. Проживает в республике Саха Якутия с 1985 г. Образование среднее специальное. Бытовые условия удовлетворительные. Последние 25 лет работала доводчиком в золотодобывающей организации (был контакт с парами ртути, но на момент осмотра раздражительности не отмечено, нарушения сна нет, слабости, утомляемости нет, отмечает только мелкоразмашистый тремор рук). Из перенесенных заболеваний отмечает варикозную болезнь нижних конечностей. Туберкулез, венерические заболевания, вирусный гепатит отрицает.
Общее состояние средней степени тяжести. Температура тела 36,5ºС. Положение активное. Сознание ясное. Память не снижена. Эмоционально стабильна. Телосложение нормостеническое. Кожный покров чистый, влажный. Эластичность кожи снижена. Отёков нет. Конъюнктива и склеры чистые. Ногти и волосы не изменены. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно. Периферические лимфоузлы не увеличены. Костно-суставная система визуально без деформации, пассивные и активные движения сохранены в полном объеме. Зев влажный, розовый, миндалины не увеличены.
Органы дыхания. Дыхание через нос не затруднено. Частота дыхания в минуту – 18, SpO2 – 99%. Грудная клетка симметричная, цилиндрической формы. Перкуторный звук легочный по всей поверхности. Подвижность легочного края 5 см слева и справа. Дыхание везикулярное, хрипов нет.
Сердечно-сосудистая система. Пульс 64 в мин., ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения. Верхушечный толчок в 5 межреберье на 1,5 см кнутри от среднеключичной линии. Границы относительной сердечной тупости не увеличены. Тоны сердца ясные, ритм правильный, шумов нет. АД на правой руке 120 и 80 мм рт. ст., на левой 120 и 80 мм рт. ст.
Желудочно-кишечный тракт. Язык влажный, покрыт белым налетом. Живот округлой формы, увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки, участвует в акте дыхания. При поверхностной ориентировочной пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Край печени пальпировался ниже края реберной дуги на 2 см, при пальпации печень плотная, умеренно болезненная. Селезенка пальпаторно не определялась.
Мочевыделительная система. Область почек визуально не изменена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Почки пальпаторно не определялись. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеков не было.
Клинический анализ крови: гемоглобин – 112 г/л; эритроциты – 4,24×1012/л; цветовой показатель – 0,79; лейкоциты – 6×109/л; тромбоциты – 344×109/л; палочкоядерные – 2%; сегментоядерные – 65%; эозинофилы – 1%; лимфоциты – 31%; моноциты – 3%; СОЭ – 15 мм/ч.
Биохимический анализ крови: глюкоза – 5,57 ммоль/л; общий белок – 68 г/л; билирубин общий – 10,8 мкмоль/л; АСТ – 34 ЕД/л; АЛТ – 28,5 ЕД/л; мочевина – 2,9 мкмоль/л; креатинин – 46 мкмоль/л; фибриноген – 3 г/л; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 32.9 сек.; протромбиновое время (ПВ) – 16,6 сек.; Д-димер – 0.3.
RW от 28.12.2015 – отр., ВИЧ – отр., ИФА гепатиты В и С – отр.
ЭХО-КГ – камеры сердца не расширены, признаков легочной гипертензии нет, уплотнены стенки восходящего отела аорты, створки аортального и митрального клапанов, регургитация трикуспидального клапана 1 ст., фракция выброса левого желудочка – 67%.
ЭКГ – синусовый ритм, ЧСС 75 в мин. Обменные нарушения в миокарде.
КТ органов грудной клетки – органической патологии не выявлено. Ангиопульмонография от 21.01.2016 – патологии не выявлено. Спирография: без патологии.
Рентгенография ППН – левосторонний гайморит. Гипоплазия лобной пазухи. Рентгенография шейного отдела позвоночника – нарушение статики. Остеохондроз шейного отдела позвоночника. Рентгеноскопия пищевода и желудка с барием – гастроптоз.
ФГДС – 25.12.2015 поверхностный гастрит. Недостаточность привратника. Дуоденит. Данных за желудочно-кишечное кровотечение нет. УЗИ органов брюшной полости и почек: полип в полости желчного пузыря, диффузная неоднородность паренхимы поджелудочной железы, уплотнение почечного синуса обеих почек. УЗИ щитовидной железы – патологии не выявлено
ФБС 25.12.2016 (в приемном отделении) – двусторонний диффузный атрофический эндобронхит. ИВ 0. Видоизмененной свежей крови в просвете бронхов нет. Сосуды полнокровные, широкие.
Диагноз по-прежнему оставался неясным. Причина выделения крови из носовых ходов и кровохаркания была не установлена. На консилиуме была отмечена необходимость проведения повторного углубленного обследования в плане уточнения генеза геморрагического синдрома. При повторном внимательном осмотре слизистой оболочки внутренней поверхности нижней губы были обнаружены множественные гемангиомы и телеангиоэктазии. С учётом наличия рецидивирующих носовых кровотечений неясного происхождения с возраста 15 лет, несмотря на комплексное обследование, а также присоединившегося в последнее время кровохаркания и легочного кровотечения, необходимо было исключить геморрагические заболевания, обусловленные патологией сосудистой стенки, в частности врожденную геморрагическую телеангиоэктазию (болезнь Рендю–Ослера–Вебера), т.к. при внешнем осмотре на внутренней поверхности нижней губы была обнаруженa расширенная сосудистая сеть. Было принято решение о проведении повторной бронхоскопии.
При проведении повторной ФБС зав. бронхологическим кабинетом было обнаружено изменение сосудистой сети, характерное для болезни Рендю–Ослера–Вебера: 19.01.2016 – Диффузный атрофический эндобронхит, ИВ 0. На всём протяжении слизистой бронхов мелкая расширенная сеть сосудов, множественные телеангиэктазии. Отмечается контактная кровоточивость слизистой, при малейшем соприкосновении с сосудами на поверхности появляется пятно тёмной крови. Рядом множественные петехии разных размеров. Поверхность слизистой носа и крупных бронхов выстлана непрозрачным слизистым секретом (фибрин), не спаянным со слизистой.
При повторном целенаправленном ЛОР-исследовании носовой полости на слизистой были обнаружены аналогичные телеангиэктазии.
Выставлен клинический диагноз. Основной: болезнь Рендю–Ослера–Вебера. Осложнения: рецидивирующее кровохаркание, вторичные рецидивирующие носовые кровотечения. Сопутствующий: хронический гастродуоденит вне обострения, недостаточность привратника, полип в полости желчного пузыря, гастроптоз.
Получала симптоматическое лечение: с гемостатической целью – этамзилат натрия, препараты железа (таблетированный Феррум Лек) для купирования анемии и др.
Заключение
- Особенностями данного случая являются:
- дебют заболевания в детском возрасте (с 15 лет) в виде рецидивирующих носовых кровотечений;
- несмотря на неоднократные обследования причины кровотечений выявлены не были и проводилось только лечение анемии;
- ухудшение течения заболевания было связано со стрессовыми ситуациями в семье, перенесённой вирусной инфекцией, контактом с ртутью по роду своей деятельности, с 28 ноября 2015 г. в виде впервые присоединившихся кровохаркания и легочного кровотечения объёмом до 200 мл в сут.
- затруднения в постановке диагноза были обусловлены отсутствием характерных телеангиэктазий на открытых осмотру частях тела;
- диагноз был заподозрен клинически при внимательном осмотре слизистой оболочки нижней губы, где были обнаружены множественные телеангиэктазии, и впоследствии подтвержден при повторных бронхоскопии и ЛОР-осмотре полости носа.
- При наличии у пациента неуточненных носовых, бронхолегочных или кровотечений любой другой локализации, кровохаркания, мы рекомендуем целенаправленное обследование на врожденные геморрагические телеангиэктазии, даже при их отсутствии на доступных визуальному осмотру частях тела, для исключения локальных форм болезни Рендю–Ослера.
1. Barkagan Z.S. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu disease). In: Vorobyov A.I., editor. Manual Hematology. Moscow: Nyudiamed; 2005:114-117 (in Russian).
2. Voytsekhovsckiy V.V., Khaustov A.F., Pivnik A.V. Small intestine tumors as a cause of chronic iron deficiency anemia. Terapevticheskii arkhiv 2011; 83(10):11-18 (in Russian).
3. Voyitsekhovsckiy V.V., Landyshev Yu.S., Tseluyko S.S., Zabolotskikh T.V. Hemorrhagic syndrome in clinical practice. Blagoveshchensk: Odeon; 2014 (in Russian).
4. Livandovskiy Yu.A., Tupikina N.V. Rendu-Osler disease. Spravochnik poliklinicheskogo vracha 2009; 8:3-9 (in Russian).
5. Sokolov L.V., Mizernitskiy Yu.L., Polischuk L.A., Kotov V.S., Volkova Ya.Yu. Osler-Weber-Rendu disease. Trudnyy patsient 2008; 9:22-24 (in Russian).
6. Strakhov S.N., Rozinova N.N., Sokolova L.V. Osler-Weber-Rendu disease with lungs damage in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 1994; 39(4):31-33(in Russian).
7. Begbie M.E., Wallace G.M., Shovlin C.L. Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): a view from the 21st century. Postgrad. Med. J. 2003; 79(927):18-24
8. Braverman I.M., Keh A., A., Jacobson B.S. Ultrastructure and three-dimensional organization of the telangiectases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. J. Invest. Dermatol. 1990; 95(4):422-427.
9. Fulbright R.K., Skudlarski P., Lacadie C.M., Warrenburg S., Bowers A.A., Gore J.C., Wexler B.E. MR of hereditary hemorrhagic telangiectasia: prevalence and spectrum of cerebrovascular malformations. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1998; 19(3):477-484.
10. Goodenberger D.M. Visceral manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2004; 115:185-199.
11. Jakobi P., Weiner Z., Best L., Itskovitz-Eldor J. Hereditary hemorrhagic telangiectasia with pulmonary arteriovenous malformations. Obstet. Gynecol. 2001; 97(5 Pt 2):813-814.
12. Maher C.O., Piepgras D.G., Brown R.D.Jr, Friedman J.A., Pollock B.E. Cerebrovascular manifestations in 321 cases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Stroke 2001; 32(4):877-882.
13. Osler W.B. On a family form of recurring epistaxis, associated with multiple telangiectases of the skin and mucous membranes. The Johns Hopkins Hospital Bulletin 1901; 12:333-337.
14. Osler W.B. On multiple hereditary telangiectases with recurrent haemorrhages. Quarterly Journal of Medicine. Oxford 1907; 1:53-58.
15. Pau H., Carney A.S., Murty G.E. Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): otorhinolaryngological manifestations. Clin. Otolaryngol. 2001; 26:2:93-98.
16. Rendu M. Epistaxis répétés chez un sujet porteur de petits angiomes cutanés et muqueux. Lancette française: gazette des hôpitaux civils et militaires, Paris 1896; 69:1322-1323.
17. Soong H.K., Pollock D.A. Hereditary hemorrhagic telangiectasia diagnosed by the ophthalmologist. Cornea 2000; 19(6):849-850.
18. Shovlin C.L., Guttmacher A.E., Buscarini E., Faughnan M.E., Hyland R.H., Westermann C.J., Kjeldsen A.D., Plauchu H. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am. J. Med. Genet. 2000; 91(1):66-67.
19. Sutton H. G. Epistaxis as an indication of impaired nutrition and degeneration of vascular system. Med. Mirror 1864; 1:769.
20. Weber F.P. A note on cutaneous telangiectases and their etiology. Comparison with the etiology of haemorrhoids and ordinary varicose veins. Edinburgh Med. J. 1904; 15:346-349.
