Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
In order to analyze the relationship between the indices of arterial stiffness and the markers of vascular endothelial dysfunction and systemic inflammation, 69 patients with severe COPD and high-risk (GOLD 2013) during an exacerbation were examined. The stiffness of the vascular wall was determined with the help of an automatic sphygmograph and a sphygmomanometer "VaSera VS-1000". For the study, the carotid-femoral pulse wave velocity (PWV-aorta), right and left cardiovascular vascular index (R/L-CAVI) were chosen. Determination of the indices of systemic inflammation and vascular damage was carried out in the blood serum by the method of enzyme immunoassay. Analysis of the quantitative characteristics of arterial stiffness in patients with severe COPD and high risk revealed that in general in the group the studied indices were significantly higher than those of healthy individuals. The mean age of the vessels in the group of patients exceeded the biological age by 11.5% and amounted, on average, to 68.46-1.22 years. The in-group analysis revealed that concentrations of biomarkers of systemic inflammation and endothelial dysfunction were higher in COPD patients with R-CAVI values greater than 9, compared with less than 9 in the R-CAVI group. In a separate correlation analysis, it was found that the increase in the basic indices of arterial stiffness was associated both with the level of the indicators of systemic inflammation, and with the biomarkers of endothelial dysfunction. The obtained interrelations show that the formation of excessive vascular stiffness in patients with severe COPD of high risk is associated with the activation of inflammatory mediators and endothelial dysfunction, mostly with high levels of high-sensitivity C-reactive protein, fibrinogen, endothelin-1, homocysteine and TNF-α, and that’s why the determination of these parameters of AS is recommended, first of all, to these patients. The registration of events that manifest interdependent changes in the processes of vascular bed remodeling, systemic inflammation and endothelial dysfunction will allow early detection of patients with increased cardiovascular risk and timely intensification of therapy in this category of patients
chronic obstructive pulmonary disease, arterial stiffness, systemic inflammation, endothelial dysfunction, correlation.
Несмотря на пристальное внимание ученых всего мира хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) сохраняет высокий уровень заболеваемости и смертности. Результаты исследования GARD (2014) показали, что распространенность ХОБЛ в общей популяции в Российской Федерации у лиц с респираторными симптомами достигает 15,3% [8]. Смертность людей, страдающих ХОБЛ, в 2012 году по данным ВОЗ составила около 6% всех случаев (более 3 млн человек). Итоги многочисленных эпидемиологических исследований показывают, что больные ХОБЛ имеют больший риск кардиоваскулярной смерти [7, 9, 10]. Сочетание ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии неслучайно, так как имеет ряд общих патогенетических взаимодействий, приводящих к их совместному развитию. Из них системное воспаление и эндотелиальная дисфункция (ЭД) поддерживается наибольшим количеством доказательств [12]. Очевидно, что для эффективных программ профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений при ХОБЛ важным является раннее выявление поражения сосудистого русла.
На современном этапе для оценки степени сердечно-сосудистого риска используется интегральный показатель – жесткость сосудистой стенки. Согласно рекомендациям ESC (2007) наряду с другими клинико-функциональными методами повышенную артериальную ригидность (АР) относят к доклиническим критериям поражения органов-мишеней. Увеличение жесткости артерий ряд авторов считает связывающим звеном между ХОБЛ и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Однако вопросы, касающиеся изучения патогенетических механизмов ремоделирования сосудистого русла у пациентов с ХОБЛ, изучены недостаточно и остаются дискутабельными, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении с целью оптимизации методов профилактики кардиоваскулярных заболеваний у больных ХОБЛ.
Целью исследования было оценить взаимосвязь ригидности артериального русла с медиаторами системного воспаления и ЭД у больных ХОБЛ тяжелого течения, категории высокого риска.
Материалы и методы исследования
В открытое сравнительное исследование включено 69 больных ХОБЛ тяжелого течения, высокого риска (GOLD, 2013), в стадии обострения, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Благовещенской городской клинической больницы и Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания (г. Благовещенск), большинство из них составляли мужчины – 57 человек (82,6%). Средний возраст пациентов составил 61,4±0,87 года. Длительность ХОБЛ, в среднем, составила 14,6±2,5 лет, анамнез курильщика – 38,2±3,56 пачка/лет. Диагноз был выставлен на основании анамнестических данных, результатов клинико-функциональных и лабораторных методов диагностики в соответствии с современными международными и национальными рекомендациями. Пациенты получали базовую терапию, предусмотренную медико-экономическими стандартами лечения ХОБЛ.
Группу здоровых лиц составили 15 курящих добровольцев в возрасте от 40 до 65 лет. Все исследования были проведены с учетом требований Хельсинкской декларации «Рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях» и Международных согласительных документов по проблеме диагностики и лечения ХОБЛ. На проведение обследования от каждого пациента было получено информированное согласие. Общий протокол исследования одобрен Этическим комитетом Амурской государственной медицинской академии.
Жесткость сосудистой стенки определяли с помощью автоматического сфигмографа и сфигмоманометра VaSera VS-1000 (Fukuda Denshi, Япония). Принимая во внимание литературные данные, для исследования выбраны следующие информативные показатели: каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны (PWV-аорта), правый и левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (R-CAVI, L-CAVI). CAVI – принципиально новый стандарт оценки истинной сосудистой жесткости, который базируется на теории Kozaburo Hayashi. Новизна этого метода заключается в определении специфической сосудистой жесткости артериальной стенки независимо от артериального давления. CAVI валидирован относительно «золотого стандарта» измерения АР [1]. В норме значение этого показателя составляет <8,0. Признаком возможного атеросклероза считают увеличение значение CAVI больше 9. Сосудистый возраст рассчитывали автоматически на том же приборе.
Определение показателей системного воспаления (высокочувствительный С-реактивный белок (high-sensitivity C-reactive protein – hsCRP), фибриноген, IL-6, IL-8, TNF-α) проводилось в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест- систем (Вектор-Бест, Россия).
Для выявления процессов активации или повреждения сосудистого эндотелия учитывались следующие биомаркеры: эндотелин-1 (ЭТ-1), общий гомоцистеин (ГЦ), сывороточное содержание которых определено с помощью набор-реагентов «Biomedica Gruppe» (Австрия) и «Axis-Shield» (Норвегия) методом ИФА. Концентрация антиген фактора Виллебранда (ФВ) оценивалась в цитратной плазме с помощью тест-системы TECHNOZYM vWF Ag ELISA (Technoclone, Австрия).
Полученные данные обработаны методами непараметрической вариационной статистики с использованием прикладного программного пакета Statistica 10.0. Количественные данные представлены в виде среднего и 95% доверительного интервала. Для сравнения независимых выборок использовался критерий U Манна-Уитни. Для установления взаимосвязи показателей АР с показателями воспалительного ответа и ЭД использован метод ранговой корреляции Пирсона. Критический уровень значимости принимали менее 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ количественных характеристик АР у больных ХОБЛ тяжелой стадии, высокого риска выявил, что в целом в группе изучаемые параметры были существенно выше показателей группы здоровых лиц (табл. 1). При этом наиболее значимые различия отмечены между величинами сосудистых индексов, которые отражают истинную жесткость артерий, вне зависимости от давления и отраженной волны. Так, значение PWV-аорта было выше на 25,7% (р<0,01), R-CAVI на 38,6% (р<0,001), L-CAVI на 39,9% (р<0,001). Поскольку существенных различий между R-CAVI и L-CAVI не было выявлено, в дальнейшем мы анализировали показатель R-CAVI. Средний возраст сосудов в группе больных превышал биологический на 11,5% (68,46±1,22 лет), причем разница с биологическим возрастом составила от 8 до 20 лет.
Таблица 1
Показатели АР, маркеров воспаления и ЭД у больных ХОБЛ тяжелого течения, высокого риска (М±95%ДИ)
|
Показатели |
Здоровые лица (n=15) |
Больные ХОБЛ (n=69) |
р |
|
PWV-аорта, м/с |
6,41 [5,24–7,58] |
8,06 [7,60–8,51] |
<0,01 |
|
R-CAVI, ед. |
6,89 [6,30–7,51] |
9,56 [9,21–9,92] |
<0,001 |
|
L-CAVI, ед. |
6,84 [6,33–7,34] |
9,57 [9,24–9,91] |
<0,001 |
|
hsCPR, г/л |
2,18 [1,77–2,59] |
11,12 [10,52–11,72] |
<0,001 |
|
Фибриноген, г/л |
3,22 [3,05–3,39] |
4,19 [3,96–4,41] |
<0,01 |
|
IL-6, пг/л |
3,65 [3,1–4,2] |
18,19 [14,49–21,89] |
<0,001 |
|
IL-8, пг/л |
12,6 [11,48–13,72] |
20,28 [16,79–23,76] |
<0,01 |
|
TNF-α, пг/л |
1,3 [0,71–1,89] |
10,22 [9,10–11,34] |
<0,001 |
|
ЭТ-1, фмоль/л |
0,23 [0,15–0,31] |
0,65 [0,60–0,69] |
<0,001 |
|
ГЦ, мкмоль/л |
11,63 [10,07–13,19] |
18,32 [17,1–19,5] |
<0,001 |
|
ФВ, Ед/мл |
1,23 [1,07–1,39] |
1,47 [1,39–1,56] |
<0,05 |
При исследовании лабораторных признаков воспалительного ответа отмечено существенное повышение активности всех изучаемых показателей в группе больных, что подтверждает наличие системной воспалительной реакции. Привлекает внимание уровень hsCPR, который увеличен более чем в 5 раз (р<0,001). Согласно современным представлениям, уровень С-реактивного белка, устанавливаемый высокочувствительным методом (hsCPR), отражает вялотекущее воспаление в интиме сосуда и проспективно определяет риск развития сосудистых осложнений, дополняя прогностическую информацию, которую дают классические факторы риска [5, 14].
Изучаемые провоспалительные цитокины в сыворотке крови больных также были достоверно превышены в сравнении с группой здоровых лиц: IL-6 в 4,9 раза (p<0,001), IL-8 в 1,6 раза (p<0,01), TNF-α в 8,2 раза (p<0,001). Суммарно показатели системного воспаления и концентрация провоспалительных цитокинов являются определяющими в развитии ЭД [2]. Среди изучаемых биомаркеров ЭД отмечено наиболее высокое содержание концентрации эндотелиального вазоконстриктора ЭТ-1 (0,65 [0,60–0,69] фмоль/л).
При проведении внутригруппового анализа установлено (табл. 2), что повышение R-CAVI>9 было зарегистрировано у 47,8% больных. При этом пациенты с повышенным R-CAVI, по сравнению с группой пациентов с нормальным R-CAVI, характеризовались более высоким сосудистым возрастом (р<0,001) и более высокими значением PWV-аорты (p<0,01). Кроме этого у больных с повышенным R-CAVI отмечены более высокие показатели, характеризующие активность системного воспаления и дисфункцию сосудистого эндотелия.
Таблица 2
Характеристика больных в зависимости от величины R-CAVI (М±95%ДИ)
|
Показатели |
Группа с R-CAVI<9 (n=36) |
Группа с R-CAVI>9 (n=33) |
р |
|
Возраст, лет |
59,72 [58,8–61,56] |
62,8 [61,4–72,6] |
<0,05 |
|
Сосудистый возраст, лет |
60,64 [58,18–63,10] |
77,00 [75,52–78,48] |
<0,001 |
|
PWV, м/с |
7,34 [6,80–7,88] |
8,84 [8,17–9,51] |
<0,01 |
|
hsCPR, г/л |
10,03 [9,25–10,82] |
12,31 [11,55–13,07] |
<0,001 |
|
Фибриноген, г/л |
3,83 [3,59–4,08] |
4,57 [4,23–4,91] |
<0,01 |
|
IL-6, пг/л |
15,93 [11,35–20,51] |
20,66 [14,59–26,73] |
>0,05 |
|
IL-8, пг/л |
19,42 [14,52–24,33] |
21,2 [16,01–26,42] |
>0,05 |
|
TNF-α, пг/л |
9,1 [8,04–10,16] |
11,45 [9,42–13,47] |
>0,05 |
|
ЭТ-1, фмоль/л |
0,58 [0,53–0,63] |
0,73 [0,64–0,81] |
<0,05 |
|
ГЦ, мкмоль/л |
17,04 [15,61–18,48] |
19,7 [17,71–21,69] |
<0,05 |
|
ФВ, Ед/мл |
1,38 [1,26–1,51] |
1,57 [1,47–1,68] |
<0,05 |
С целью изучения вклада системного воспаления и ЭД в формирование избыточной сосудистой жесткости проведен раздельный корреляционный анализ основных параметров АР (PWV-аорта и R-CAVI), а также сосудистого возраста с некоторыми маркерами системного воспаления и ЭД. В ходе исследования установлено, что повышение основных показателей АР ассоциировалось как с показателями системного воспаления, так и с параметрами ЭД. Так обнаружены достоверные положительные связи умеренной силы между PWV-аорта и IL-6 (r=0,302; p<0,05), TNF-α (r=0,299; p<0,05), ЭТ-1 (r=0,255; p<0,05), ГЦ (r=0,299; p<0,05). Положительная связь средней силы выявлена между R-CAVI и уровнем фибриногена (r=0,336; p<0,01), TNF-α (r=0,376; p<0,01), ФВ (r=0,289; p<0,05), ГЦ (r=0,320; p<0,01). Наиболее сильно показатель R-CAVI ассоциировался с концентрацией hsCPR (r=0,513; p<0,001) и ЭТ-1 (r=0,437; p<0,001). Также выявлена тесная прямая корреляционная связь сосудистого возраста с hsCPR (r=0,450; p<0,001) и ЭТ-1 (r=0,435; p<0,001).
В целом, полученные нами результаты согласуются с данными ряда исследований, по мнению авторов которых активность системного воспаления и ЭД выступают в качестве предикторов увеличения артериальной жесткости у данной категории больных [3, 6]. В тоже время следует отметить существующую противоречивость взглядов по обсуждаемой проблеме, поскольку в ряде работ не было обнаружено взаимосвязи между hsCPR, TNF-α [11] и основными параметрами, характеризующими состояние сосудистого русла у больных ХОБЛ, кроме того существует мнение, что АР не является следствием ЭД [13].
Выводы
- У больных ХОБЛ тяжелого течения, высокого риска установлена высокая частота повышения АР (47,8%) при использовании CAVI. Формирование избыточной сосудистой жесткости сопряжено с активацией медиаторов воспаления и ЭД, в большей степени с высокими уровнями hsCPR, фибриногена, ЭТ-1, ГЦ и TNF-α, поэтому определение основных параметров АР рекомендованы, в первую очередь, данным больным.
- Регистрация событий, манифестирующих взаимозависимые изменения в процессах ремоделирования сосудистого русла, системного воспаления и ЭД позволит осуществить раннее выявление пациентов повышенного кардиоваскулярного риска и своевременную интенсификацию терапии данной категории больных.
1. Vasyuk Y.A., Ivanova S.V., Shkolnik E.L., Kotovskaya Y.V., Milyagin V.A., Oleynikov V.E., Orlova Y.A., Sumin A.N., Baranov A.A., Boytsov S.A., Galyavich A.S., Kobalava Z.D., Kozhevnikova O.V., Konradi A.O., Lopatin Y.M., Mareev V.Y., Novikova D.S., Oganov R.G., Rogoza A.N., Rotar O.P., Sergatskaya N.V., Skibitsky V.V. Consensus of Russian experts on the evaluation of arterial stiffness in clinical practice. Cardiovascular Therapy and Prevention 2016; 15(2):4−19 (in Russian). doihttps://doi.org/10.15829/1728-8800-2016-2-4-19
2. Kulik E.G., Pavlenko V.I., Naryshkina S.V. Von Willebrand factor and vascular endothelial dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Amurskiy meditsinskiy zhurnal 2017; 1:41−43 (in Russian).
3. Mamaeva M.G., Demko I.V., Salmina A.B., Sobko E.A., Malinovskaya N.A., Kraposhina A.Yu., Gordeeva N.V., Solov'eva I.A. Clinical and pathogenetic peculiarities of development of endothelial dysfunction and arterial rigidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Klin. Med. (Mosk.) 2016; 94(2):113−120 (in Russian).
4. Pavlenko V.I. The interdependence of biomarkers of systemic inflammation with arterial rigidity in chronic obstructive pulmonary disease in combination with ischemic heart disease. Meditsinskaya immunologiya 2011; 13(4-5):496 (in Russian).
5. Pavlenko V.I., Naryshkina S.V. Assessment of the degree of influence of cardiovascular factors risk on stiffness of the vascular wall in patients with combined cardiopulmonary diseases. In: Proceedings of the XI International Scientific Conference "System Analysis in Medicine". Blagoveshchensk; 2017: 107−110(in Russian).
6. Pavlenko V.I., Naryshkina S.V. Rigidity of peripheral arteries in patients with chronic obstructive pulmonary disease in combination and without combination with coronary heart disease. Profilakticheskaya i klinicheskaya meditsina 2010; Suppl.: 226−228 (in Russian).
7. Pavlenko V.I., Kolosov V.P., Naryshkina S.V. Features of comorbide course of chronic obstructive pulmonary disease and coronary heart disease, and their prognosis and treatment. Blagoveshchensk; 2014 (in Russian).
8. Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Aysanov Z.R., Belevskiy A.S., Leshchenko I.V., Meshcheryakova N.N., Ovcharenko S.I., Shmelev E.I. Russian Respiratory Society. Federal Guidelines on Diagnosis and Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Russian Pulmonology 2014; (3):15-54 (in Russian). doi: http://dx.doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-3-15-54
9. Cavaillès A., Brinchault-Rabin G., Dixmier A., Goupil F., Gut-Gobert C., Marchand-Adam S., Meurice J.C., Morel H., Person-Tacnet C., Leroyer C., Diot P. Comorbidities of COPD. Eur. Resp. Rev. 2013; 22(130):454−475. doi:https://doi.org/10.1183/09059180.00008612.
10. Mannino D.M., Doherty D.E., Buist A.S. Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality: finding from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Respir. Med. 2006; 100(1):115−122.
11. McAllister D.A., Maclay J.D., Mills N.L., Mair G., Miller J., Anderson D., Newby D.E., Murchison J.T., Macnee W. Arterial stiffness is independently associated with emphysema severity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176(12):1208−1214.
12. Maclay J.D., MacNee W. Cardiovascular disease in COPD: mechanisms. Chest 2013; 143(3):798−807. doi:https://doi.org/10.1378/chest.12-0938.
13. Rabe K.F., Wedzicha J.A., Wouters E.F.M., editors. COPD and Comorbidity. Eur. Respir. Soc. Monograph; 2013. Available at: http://books.ersjournals.com/content/copd-and-comorbidity
14. Sara J.D.S, Prasad M., Zhang M., Lennon R.J., Herrmann J., Lerman L.O., Lerman A. High-sensitivity C-reactive protein is an independent marker of abnormal coronary vasoreactivity in patients with non-obstructive coronary artery disease. Am. Heart J. 2017; 190:1-11. doi:https://doi.org/10.1016/j.ahj.2017.02.035.
