Publication text
(PDF):
Read
Download
В настоящее время сахарный диабет, особенно 2 типа (СД2), является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения, бросающей вызов в одинаковой степени, как эндокринологам, так и врачам других специальностей. Распространенность СД2 во всем мире достигла эпидемических уровней и прогноз по дальнейшему росту не позволяет оптимистично смотреть в будущее [3].
У исследователей, занимающихся проблемами СД2 и гастроэнтерологией, не возникало сомнений, что при диабете в той или иной степени поражается пищеварительный тракт, и в первую очередь его верхние отделы [11]. До 75% пациентов с СД2 при обследовании сообщали о наличии клинически значимых гастроинтестинальных симптомов [12]. Больные СД2, согласно ряду публикаций, относятся к группе риска по инфицированию хеликобактериозом [13]. Это связывают с нарушением моторно-эвакуаторной, секреторной функции гастродуоденальной зоны, депрессией иммунитета, частой неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена. Исследования степени инфицирования Helicobacter pylori (Н.pylori) больных СД2 в отечественной и зарубежной литературе встречаются исключительно редко. В некоторых из них доказана высокая встречаемость данной инфекции у этих пациентов, особенно страдающих хроническими гастродуоденальными заболеваниями (ХГДЗ): от 70 до 90% [6].
Основным постулатом лечения патологии, ассоциированной с инфекцией Н.pylori, является принцип эрадикации возбудителя. В соответствии с международным консенсусом Маастрихт V (2015), рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Н.pylori у взрослых (2012), регламентированы стандарты антихеликобактерной терапии [4, 16]. Однако, как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования, за последнее десятилетие эффективность классических схем первой и второй линии эрадикации существенно снизилась. Это связано с рядом проблем, главными из которых являются рост резистентности Н.pylori к метронидазолу и кларитромицину, побочные действия ингибиторов протонной помпы и антибактериальных препаратов [14, 15]. Для повышения эффективности антихеликобактерной терапии международные и российские сообщества врачей-гастроэнтерологов предлагают различные пути модификации классических схем лечения инфекции Н.pylori. В частности, рекомендуется удлинение сроков эрадикационной терапии до 14 дней, включение в схемы лечения препаратов висмута и пробиотиков [4, 16].
Для больных СД2 с ХГДЗ вопрос о лечении инфекции Н.pylori является актуальным. Работ, посвященных изучению эффективности антихеликобактерной терапии у больных СД2 немного, в некоторых из них указывается очень низкий результат эрадикации возбудителя при применении классической тройной 7-и или 10-ти дневной терапии − 50-60% [13].
В последние годы особое внимание гастроэнтерологов обращено к синдрому избыточного бактериального роста (СИБР) в тонком кишечнике, под которым понимают патологическое состояние, обусловленное избыточным заселением тонкого кишечника (более 105 КОЕ на 1 мл аспирата) преимущественно фекальной микрофлорой. Такое отношение к данному синдрому связано с тем, что частота выявления СИБР при различных заболеваниях (хронический гастрит, язвенная болезнь, хронический холецистит) колеблется от 50 до 97% [2]. При СД2 так же часто нарушается состав микробиоты кишечника, дисбиотические изменения определялись, по данным различных авторов, в 30-80% случаев [3]. Что касается СИБР, то сведения по больным СД2 очень ограничены. Отмечалось, что развитие СИБР у больных СД2 имело место в 65% случаев при декомпенсированном по уровню глюкозы течении заболевания [9].
В литературе мало данных о том, как влияет антихеликобактерная терапия на микробиоту кишечника. Существуют единичные работы, где определена частота нежелательных явлений, в том числе со стороны кишечника, при назначении различных схем эрадикационной терапии [1]. Мы не встретили исследований по влиянию современных модифицированных схем антихеликобактерной терапии на СИБР в тонком кишечнике у пациентов с ХГДЗ и СД2.
Цель нашего исследования состояла в оценке эффективности различных современных схем антихеликобактерной терапии больных ХГДЗ и СД2, а так же в изучении влияния данных схем на СИБР в тонком кишечнике у этих пациентов.
Материалы и методы исследования
В открытое сравнительное рандомизированное исследование по принципу случайно выборки были включены 106 пациентов, страдающих различными ХГДЗ и инфицированных Н.pylori. У всех больных имел место СД2, который в момент обследования был в стадии компенсации. От пациентов было получено письменное согласие на обследование и лечение, согласно приказу №173/1 от 25 июля 2012 г. «Об информированном добровольном согласии на медицинскую помощь». ХГДЗ были диагностированы согласно имеющимся стандартам обследования с привлечением специальных методов: эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), взятия биопсии слизистой желудка и 12-перстной кишки с гистологическим исследованием. Инфицированность H.pylori определяли уреазным тестом и бактериоскопическим методом (в биоптатах минимум из двух мест – тела и антрума желудка), и методом ИФА с моноклональными антителами для выявления антигенов возбудителя в кале. Причем последний метод был обязателен для контроля за эрадикацией, который осуществляли через 1 месяц после окончания лечения.
Исходя из задач нашего исследования, были отобраны пациенты со следующей гастроэнтерологической патологией: хронический неэрозивный гастрит/гастродуоденит (ХНЭГД), хронический эрозивный гастрит/гастродуоденит (ХЭГД), язвенная болезнь (ЯБ). Данные заболевания были в фазе обострения.
Из обследования были исключены лица, страдающие тяжелыми заболеваниями сердца, легких, печени, поджелудочной железы, кишечника, почек, декомпенсированные по СД2, с тяжелыми осложнениями диабета, принимавшие в ближайшие 6 месяцев антибиотики по любой причине.
Все пациенты были разделены на три группы в зависимости от схемы антихеликобактерной терапии: в 1-ю группу вошли больные, получавшие оптимизированную тройную терапию (ОТР). Данная оптимизация, заключающаяся в замене омепразола на рабепразол и удлинение сроков лечения до 14 дней, мотивирована рекомендациями Маастрихта V и Экспертным советом Российской гастроэнтерологической ассоциации [4, 15]. Рецепт этой схемы был следующим: рабепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 1 г в сутки, амоксициллин 2 г в сутки. Во 2-ю группу вошли больные, которым назначалась усиленная ОТР схема терапии (УОТР). Она представляла собой добавление на весь срок антихеликобактерного лечения к ОТР схеме препарата висмута трикалия дицитрата, 240 мг 2 раза в сутки и пробиотического препарата из бактерий Saccharomyces boulardii – 500 мг 2 раза в сутки. В 3-ю группу вошли пациенты, которым назначалась квадротерапия без препарата висмута или сочетанная терапия (СТ). По примеру УОТР схемы, мы усилили СТ пробиотиком из бактерий Saccharomyces boulardii и получили усиленную СТ (УСТ). Рецепт УСТ: рабепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 1 г в сутки, амоксициллин 2 г в сутки, метронидазол 1500 мг в сутки, Saccharomyces boulardii 500 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения 14 дней.
Помимо схем антихеликобактерной терапии наши пациенты получали антациды и спазмолитики, а после курса эрадикации еще в течение 1 месяца назначали ингибитор протонной помпы, который входил в схему антихеликобактерного лечения.
Для корректного сравнения результатов лечения больных ХГДЗ и СД2 нами проведена рандомизация всех трех групп обследованных. Учитывались социально-демографические, клинические и другие параметры. Установлено, что пациенты трех групп наблюдения достоверно не различались между собой по таким показателям, как средний возраст, распределение по полу, ИМТ, частоте ХГДЗ, среднему стажу этих заболеваний, частоте сопутствующей гастроэнтерологической патологии, стажу СД2, особенностям течения самого СД2 (табл. 1). Таким образом, данные группы были рандомизированы в соответствии с задачами исследования и основным различием между ними было лечение разными схемами антихеликобактерной терапии.
Таблица 1
Исходная характеристика групп наблюдения, включенных в исследование
Признак Группа 1, OТР (n=36) Группа 2, УОТР (n=34) Группа 3, УСТ (n=36) р1-2 р1-3 р2-3
Возраст, лет 52,3±4,1 53,4±5,2 55,6±5,8 0,723 0,864 0,347
Пол, абс.(%) мужчины 15 (41,7) 12 (35,3) 15 (41,7) 0,558 1,000 0,427
женщины 21 (58,3) 22 (64,7) 21 (58,3) 0,427 1,000 0,471
ИМТ, кг/м2 30,2±3,1 31,2±2,8 31,8±3,2 0,521 0,765 0,485
Болезни, абс.(%) ХНЭГД 16 (44,4) 14 (41,2) 15 (41,7) 0,711 0,532 0,528
ХЭГД 13 (36,1) 14 (41,2) 13 (36,1) 0,450 1,000 0,269
ЯБ 7 (19,4) 6 (17,6) 8 (22,2) 0,498 0,733 0,167
Средний стаж ХГДЗ, лет 15,8±4,2 14,2±4.8 16,3±5,1 0,653 0,487 0,768
Сопутствующие
болезни, абс.(%) ГЭРБ 15 (41,7) 14 (41,2) 14 (38,9) 0,181 0,564 0,178
ПБЗ 13 (36,1) 16 (47,1) 14 (38,9) 0,098 0,766 0,112
Инсулиннезависимый СД, абс.(%) 18 (50) 14 (41,2) 15 (41,7) 0,157 0,321 0,865
Стаж СД2, лет 6,9±2,7 8,3±2,9 7,9±3,2 0,342 0,435 0,245
Примечание: ИМТ – индекс массы тела, ХНЭГД − хронический неэрозивный гастрит/гастродуоденит, ХЭГД − хронический эрозивный гастрит/гастродуоденит, ЯБ – язвенная болезнь, ГЭРБ − гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ПБЗ – панкреатобилиарные заболевания.
Необходимо было определить клинико-эндоскопическую и лабораторную эффективность эрадикационных схем. Для оценки клинической эффективности использовали методику оценки гастроэнтерологических жалоб по системе GSRS (Gastrointestinal Simptom Rating Scale) [7]. Суть методики заключалась в опросе больных по 5 шкалам: DS – диарейный синдром, IS – диспептический, CS – констипационный, AP – абдоминальных болей, RS – рефлюксный синдром. За каждый синдром можно получить максимум от 14 до 28 балов в зависимости от частоты симптомов. Для общей оценки жалоб баллы разных шкал суммировались. Эндоскопическая эффективность определялась исчезновением эндоскопических и гистологических признаков обострения заболевания по данным ЭГДС через 1 месяц после окончания антихеликобактерного лечения. Лабораторной эффективностью эрадикационных схем считались отрицательные результаты ИФА на антигены Н.pylori в кале через 1 месяц после завершения терапии.
Изучение СИБР в тонком кишечнике осуществляли по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой, который проводили исходно и через 1 месяц после окончания антихеликобактерного лечения. Водородный тест признан наиболее информативным для оценки наличия СИБР в кишечнике [9]. Клиническая оценка наличия СИБР у больных осуществлялась с учетом жалоб пациентов, характерных для этого синдрома: абдоминальная боль/дискомфорт (в мезогастрии), метеоризм, урчание, диарея, неустойчивый стул (чередование запоров с послаблением), стеаторея, похудание (за последние 6 месяцев) [8]. Выраженность жалоб определялась по системе визуально-аналоговой шкалы с подсчетом баллов от 1 (минимально) до 10 (максимально). Баллы в группах суммировались для определения средней величины и ее ошибки.
Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.0 «Excel 2014». Абсолютные величины сравнивали с расчетом средних значений, ошибки средних, с использованием критерия Стьюдента. Для относительных величин применяли точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
На первом этапе исследования проводили сравнение клинических и эндоскопических результатов лечения больных ХГДЗ и СД2 разными вариантами антихеликобактерной терапии. Оказалось, что все используемые в работе схемы лечения приводили у большинства больных к эндоскопической ремиссии (табл. 2).
Таблица 2
Результаты лечения различными схемами антихеликобактерной терапии больных ХГДЗ и СД2
Признак Группа 1, ОТР
(n=36) Группа 2, УОТР
(n=34) Группа 3, УСТ
(n=36)
исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения
Больные с ремиссией по данным ЭГДС, абс.(%) - 29 (80,6) - 31 (91,2) - 35 (97,2)#
Общий GSPS, баллы 84,1±5,1 26,6±3,1* 82,1±5,4 20,6±2,2* 85,7±4,3 13,4±1,3*●
Синдромы GSPS, баллы DS (диарейный) 18,7±1,2 7,3±1,1* 17,4±1,2 3,3±0,5* 18,3±1,2 2,2±0,4*
IS (диспепсический) 21,1±1,2 6,6±2,1* 22,2±1,2 5,2±1,4* 22,4±1,3 3,1±0,4*
CS (констипационный) 15,9±1,2 5,2±1,4* 16,1±1,1 4,1±1,2* 15,8±1,2 2,9±0,3*
AP (абдоминальных болей) 9,5±1,1 4,2±0,2* 9,1±0,8 3,3±0,3* 12,8±1,2 3,1±0,4*
RS (рефлюксный) 15,3±1,2 4,3±1,1* 12,3±1,1 3,8±0,6* 10,1±1,1 1,2±0,2*
Больные с наличием Н.pylori, абс.(%) 36 (100) 7 (19,4)* 34 (100) 2 (5,9)*# 36 (100) 1 (2,8)*#
Примечание: * – достоверность различий с исходными показателями в каждой группе (p<0,05); ● – достоверность различий между группой 3 и группами 1, 2 (p<0,05); # – достоверность различий между группами 2, 3 и группой 1 (p<0,05).
Наименьший положительный результат по этому показателю имела ОТР (80,6%). Наибольшую положительную эффективность по данному параметру показала УСТ (97,2%), что было достоверно выше, чем при ОТР схеме лечения. При использовании УОТР терапии ремиссия в виде заживления язв и эрозий, стихания активности гастрита, была достигнута в 91,2% случаев, но достоверных отличий от ОТР схемы не установлено.
Клиническая эффективность лечения имела место при назначении любой из четырех схем терапии. Общий показатель GSRS достоверно уменьшался по отношению к исходному по окончании лечения во всех группах, но больше всего при лечении УСТ. В этом случае итоговый общий GSRS был достоверно ниже, чем в группах ТР, ОТР и УОТР терапии. По отдельным, анализируемым в работе синдромам GSRS отмечен достоверный положительный эффект по окончании терапии ОТР, УОТР и УСТ схемами лечения. Исключение составила ТР схема, при которой не выявлена достоверная положительная динамика диарейного и констипационного синдромов.
Особое значение в работе придавали итоговой эрадикации Н.pylori при использовании различных схем антихеликобактерной терапии у больных ХГДЗ и СД2. Наименьшую эффективность с этих позиций показала ОТР терапия (80,6%). Наиболее эффективной по результатам элиминации хеликобактерной инфекции оказалась УСТ. Результат был очень высоким – 97,2%, что было достоверно выше, чем при использовании ОТР схем лечения. УОТР терапия была так же высокоэффективной, хотя и с меньшим процентом эрадикации, чем при УСТ – 94,1%, и достоверно отличалась в лучшую сторону по сравнению ОТР схемой лечения.
Изучение СИБР в тонком кишечнике у наших пациентов показало большой процент встречаемости данного синдрома (табл. 3). Во всех трех группах таких пациентов было больше половины, и частота встречаемости достигала значений от 58,8 до 63,9%. В этих группах и среднее пиковое значение выдыхаемого водорода (ppm), характеризующее степень бактериальной обсемененности тонкого кишечника, было высоким. Что касается исходных жалоб, то у больных во всех трех группах с разной выраженностью отмечались абдоминальная боль/дискомфорт в животе, метеоризм, урчание в животе, диарея, неустойчивый стул, стеаторея, часть из пациентов похудела за последние 6 месяцев. Но исходные показатели по среднему баллу и абсолютному числу больных между данными группами достоверно не различались.
Таблица 3
Наличие СИБР и влияние на него различных схем антихеликобактерной терапии больных с ХГДЗ и СД2
Признак Группа 1, ОТР
(n=36) Группа 2, УОТР
(n=34) Группа 3, УСТ
(n=36)
исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения
Наличие СИБР, абс.(%) 23 (63,8) 13 (36,1) 20 (58,8) 8 (23,5)* 23 (63,9) 5 (13,9)*
Боль/дискомфорт в животе, баллы 6,6±1,4 1,8±1,2* 7,3±1,3 1,4±0,3* 6,3±1,3 1,5±0,2*
Метеоризм, баллы 6,8±1,2 3,1±0,5* 6,6±1,1 2,2±0,4* 7,1±1,4 2,1±0,3*
Урчание в животе, баллы 7,1±1,3 2,2±0,4* 6,9±1,2 1,3±0,2* 8,1±1,3 1,5±0,3*
Диарея, баллы 5,7±1,3 1,2±0,2* 5,6±1,2 1,1±0,2* 6,6±1,2 1,4±0,2*
Неустойчивый стул, баллы 8,4±1,5 5,2±1,4 8,4±1,4 5,6±1,1 7,9±2,1 5,1±1,2
Стеаторея, абс.(%) 14 (70) 6 (35)* 13 (65) 2 (10)* 12(46,2) 4 (15,4)*
Похудение, баллы 4,4±1,2 4,1±1,3 4,5±1,3 3,6±0,9 6,2±1,3 4,1±1,2
Значения пиковой величины ppm, ед. 46,4±5,8 29,3±3,5 38,4±3,6 16,3±3,2* 35,9±3,2 12,4±2,1*
Примечание: ppm – показатель уровня выделяемого водорода при проведении водородного теста; * – достоверность различий с исходными показателями в каждой группе (p<0,05).
В 1-й группе пациентов, получавших ОТР терапию, вылеченных оказалось 43,5% от всей больных с этим синдромом в данной группе. Но при статистическом подсчете эти цифры оказались недостоверными по отношению к исходному числу пациентов с таким синдромом. При использовании УОТР и УСТ схем лечения произошло достоверное уменьшение числа больных с СИБР среди пациентов с ХГДЗ и СД2. Так, в группе 2 число вылеченных от СИБР больных составило 60%, а в 3-й группе – 78,3% по отношению к исходному числу таких пациентов. Так же в обеих группах через 1 месяц после лечения достоверно снизился средний пиковый показатель ppm, по сравнению с исходными значениями до лечения.
Выраженность жалоб пациентов с СИБР, в группах 2 и 3 так же достоверно уменьшилась после проведенной антихеликобактерной терапии УОТР и УСТ схемами. Исключение составили лишь жалоба на неустойчивый стул. Кроме того, большинство больных не заметили изменение веса тела в процессе лечения и после него.
Таким образом, результаты нашего исследования позволили сравнить эффективность модифицикаций тройной схемы антихеликобактерной терапии у больных ХГДЗ и СД2. Наличие СД2 у наших пациентов придавало особый интерес и сложность в проведении данного лечения. Следует отметить, что согласно рекомендациям, посвященным проблеме хеликобактериоза, задача терапии заключается в более 80% эрадикации возбудителя, оптимальным результатом считается 85-90%, а высоким – более 90% [5]. Как показали наши исследования, необходимый порог 80% преодолели все три изученных схемы, но результат в 80,6% для ОТР терапии можно считать достаточно низким. И только две схемы – УОТР и УСТ позволили достичь высокого показателя эрадикации инфекции H.pylori – более 90%. Причина такой эффективности УОТР и УСТ схем лечения, вероятно, связана с наличием в их составе пробиотика, препарата висмута (в УОТР схеме), метронидазола (в УСТ). По этой же причине УОТР и УСТ схемы терапии оказались и более эффективными с позиций уменьшения клинической симптоматики и получения эндоскопической ремиссии ХГДЗ, по сравнению с ОТР схемой. Наши результаты согласуются с данными литературы, посвященной лечению хеликобактериоза, где неоднократно отмечалось, что добавление к классическим схемам первой линии эрадикации H.pylori препаратов висмута и пробиотиков позволяло повысить эффективность лечения на 10-15 % [10].
Особый интерес в нашем исследовании представляли данные о влиянии антихеликобактерной терапии на СИБР в тонком кишечнике, который исходно имел место у большого числа обследованных пациентов. Несмотря на то, что все изучаемые варианты эрадикационной терапии уменьшали число больных с СИБР, достоверно это делали только УОТР и УСТ схемы лечения. Вероятно, это было так же связано с наличием в их составе пробиотика и метронидазола. Последний, как известно, негативно влияет на факультативную условно-патогенную тонкокишечную микрофлору.
Завершая обсуждение следует отметить, что изучение эффективности выше представленных схем антихеликобактерной терапии и влияния их на микробиоту кишечника у больных ХГДЗ и СД2 нами проведено впервые. И результаты работы позволяют установить еще одно показание для данной терапии – наличие у больных с хеликобактериозом СИРБ в тонком кишечнике.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.