Известно, что рак шейки матки – одна из наиболее часто встречающихся опухолей половых органов, занимающая ведущее положение среди злокачественных новообразований у женщин. По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире выявляется более 500 тыс. первично заболевших раком шейки матки. При этом 75% из них приходится на развивающиеся страны Африки, Латинской Америки и Азии, и 25% – на экономически развитые страны Европы и Северной Америки, где в последние годы наметилась стойкая тенденция к снижению заболеваемости данной патологией. В России заболеваемость раком шейки матки в течение последних 20 лет остается на уровне 5,3%, занимая 2 место среди онкогинекологической патологии. Максимальная заболеваемость на протяжении многих лет регистрировалась в группе женщин 30-59 лет (10,5%). Вместе с тем анализ возрастных показателей указывает на увеличение числа больных и в младших возрастных группах. Особенно заметны темпы повышения заболеваемости раком шейки матки у женщин в возрасте до 29 лет (11,2%), где ежегодный прирост составляет 2,1%. Рост числа заболевших среди женщин до 30 лет связывают с акселерацией, более ранним половым созреванием и началом половой жизни. По данным разных авторов, пятилетняя выживаемость при раке шейки матки в начальных стадиях (I-IIст.) составляет 95%. Этот показатель снижается до 17-22% при наличии III-IV стадии заболевания. Основной причиной летальности являются рецидивы рака, развивающиеся у 37-50% всех пролеченных больных, и частота поражений регионарных лимфоколлекторов [1, 2, 4, 9–11, 15].
Основными методами лечения рака шейки матки являются хирургический, химиотерапевтический и сочетанная лучевая терапия. Хирургический компонент лечения позволяет удалить вместе с первичным очагом и регионарные лимфоузлы с морфологической характеристикой их состояния. Большинство пациенток, подвергнутых операции, подлежат дополнительному лучевому воздействию, поэтому при выборе метода лечения следует учитывать не только размеры первичной опухоли, но и другие прогностические факторы [6, 7, 12–14].
В лечении рака шейки матки до 70% больных нуждаются в лучевой терапии, как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с химиотерапией, в пред- и послеоперационном периоде, являясь одной из составляющих мультимодальной терапии с целью излечения или в качестве паллиативного средства [3, 5, 8, 16]. Для увеличения интервала радиочувствительности используются различные режимы фракционирования дозы и метод дифференцированного облучения первичной опухоли в локорегиональной зоне по принципу «поле в поле» (boost) путем дистанционного и внутриполостного облучения. Поиск новых возможностей повышения эффективности лучевого лечения местно-распространенных опухолей выявил очевидное преимущество различных радиомодификаций. Изучение ближайших и отдаленных результатов последовательного и параллельного применения дистанционной и внутриполостной лучевой терапии является интереснейшей проблемой в оптимизации стандартов лечения онкогинекологической патологии.
Целью настоящего исследования явилась научная оценка результатов сочетанной лучевой терапии у больных раком шейки матки со второй стадией заболевания, осуществленной в режиме последовательного и параллельного способов подведения дозы к первичной опухоли и путям регионарного метастазирования.
Материалы и методы исследования
Проанализированы результаты сочетанной лучевой терапии у 120 больных раком шейки матки второй стадии, которые находились на стационарном лечении в Амурском областном онкологическом диспансере с 2007 по 2012 гг. Возраст больных варьировал от 30 до 75 лет, средний возраст составил 53 года.
Объем обследования пациенток соответствовал международным стандартам: кроме клинического осмотра проводили цитологическое исследование мазка из шейки матки, биопсию шейки матки с морфологическим исследованием; ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, периферических лимфатических узлов, надпочечников, щитовидной железы, органов малого таза, мочевого пузыря; рентгенологическое исследование грудной клетки; осмотр проктолога с проведением ректороманоскопии; осмотр уролога с проведением цистоскопии и т.д.
В зависимости от предлагаемых способов лечения больные были распределены на 2 группы, в которых наиболее часто встречался влагалищно-маточно-параметральный вариант распространения процесса (40,9%). Среди макроскопических типов опухоли чаще обнаруживалась эндофитная форма рака шейки матки (67,5%), у 23 (19,1%) – экзофитная форма опухоли и смешанный характер роста выявлен у 16 (13,4%) больных (табл. 1).
Таблица 1
Основные параметры, характеризующие патологический процесс у больных раком шейки матки второй стадии
|
Параметры, характеризующие патологический процесс |
Число больных (n), абс.(%) |
|||
|
1-я группа (n=60) |
2-я группа (n=60) |
Всего (n=120) |
||
|
Вариант распространенности процесса |
Влагалищно-маточно-параметральный вариант |
23 (38,3%) |
26 (43,3%) |
49 (40,9%) |
|
Влагалищно-маточный вариант |
20 (33,3%) |
15 (25,1%) |
35 (29,1%) |
|
|
Влагалищно-параметральный вариант |
12 (20,1%) |
17 (28,3%) |
29 (24,1%) |
|
|
Влагалищный вариант |
5 (8,3%) |
2 (3,3%) |
7 (5,9%) |
|
|
Форма роста опухоли |
Эндофитная форма |
39 (65,1%) |
42 (70%) |
81 (67,5%) |
|
Экзофитная форма |
11 (18,3%) |
12 (20%) |
23 (19,1%) |
|
|
Смешанная форма |
10 (16,6%) |
6 (10%) |
16 (13,4%) |
|
|
Гистологическая структура опухоли |
Плоскоклеточный рак |
44 (73,3%) |
48 (80,1%) |
92 (76,6%) |
|
Аденокарцинома |
2 (3,3%) |
4 (6,6%) |
6 (5,1%) |
|
|
Недифференцированный рак |
14 (23,4%) |
8 (13,3%) |
22 (18,3%) |
|
|
Степень дифференцировки клеток (плоскоклеточный рак+аденокарцинома) |
Низкодифференцированный |
37 (80,1%) |
37 (71,6%) |
74 (75,8%) |
|
Умеренно дифференцированный |
7 (16,6%) |
12 (23,3%) |
19 (20,1%) |
|
|
Высокодифференцированный |
2 (3,3%) |
3 (5,1%) |
5 (4,1%) |
|
Во всех случаях диагноз был морфологически верифицирован. Из 120 больных плоскоклеточный рак выявлен у 92 (76,6%) пациенток, аденокарцинома – у 6 (5,1%) и недифференцированный рак – у 22 (18,3%) больных. По степени дифференцировки клеточных структур низкодифференцированный рак обнаружен у 74 (75,8%) пациенток, средней степени дифференцировки – у 19 (20,1%) и высокодифференцированный – у 5(4,1%).
В 1-й группе 60 больных со второй стадией рака шейки матки получали лечение путем применения последовательного метода облучения, начинавшегося с дистанционной лучевой терапии (на аппаратах РОКУС-АМ и АГАТ-Р1) 5 сеансов в неделю с разовой очаговой дозой (РОД) на первичную опухоль и регионарные пути лимфооттока (точки А и В) 2,0 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) в 42-50 ГР с последующим перерывом в 3-5 недель. После перерыва больные поступали на проведение внутриполостной лучевой терапии на аппарате АГАТ В-3 с РОД 7 Гр два раза в неделю до СОД в 40-49 Гр. Таким образом, суммарные очаговые дозы от курсов последовательного облучения составили в первичной опухоли и в точках «А» 80-85 Гр, а в точках «В» – 60 Гр.
Во 2-й группе 60 больных второй стадией рака шейки матки лечились параллельным методом сочетанного облучения, когда дистанционная лучевая терапия проводилась аналогично 1-й группе 5 раз в неделю до СОД в 18 Гр с последующим уменьшением частоты дистанционной лучевой терапии до 3-х раз в неделю. В свободные от дистанционной лучевой терапии дни проводилась внутриполостная лучевая терапия (2 раза в неделю) на аппарате АГАТ В-3 с РОД 7 Гр до СОД 40-49 Гр. Таким образом, суммарные очаговые дозы в первичной опухоли и в точках «А» и «В» соответствовали показателям 1-й группы больных.
Топометрическая и дозиметрическая подготовка проводилась с использованием программы «гамма-план», которая позволяла в объем облучения (PTV) включать первичную опухоль с прилежащими структурами (в зависимости от распространенности процесса) и регионарные лимфатические коллекторы. Результаты лечения, нежелательные побочные явления оценивались по критериям Всемирной организации здравоохранения. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью программы Microsoft Excel в операционной системе Windows 8. Для каждого показателя вычислялась средняя арифметическая величина (М), средняя ошибка (m). Для определения достоверности различия сравниваемых величин использовали критерий Стьюдента (t).
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ результатов сочетанно-лучевой терапии в двух группах больных раком шейки матки, закончивших курс радикального лечения с последовательным или параллельным подведением дозы к первичному очагу и путям регионарного метастазирования показал, что объективный терапевтический эффект был отмечен у 108 (90%) пациенток, в т.ч. у 50 (46,3%) из 1-й группы и у 58 (53,7%) из 2-й группы. Полный эффект достигнут у 95 (87,9%) больных (40 (42,2%) в 1-й группе и 55 (57,8%) во 2-й группе). Частичная резорбция получена у 13 (12,1%) женщин. Неудачи лечения были выявлены у 12 пациенток (10,0%), причем 8 (67,8%) представляли 1-ю группу больных и 4 (33,3%) – 2-ю группу. У 8 (71,5%) женщин из 1-й группы и у 2 (28,5%) из 2-й группы эффект от лечения составил менее 50% резорбции опухоли, а у 5 (4,1%) пациенток на фоне лучевой терапии наблюдалось прогрессирование опухолевого процесса, в т.ч. у 3 (60,0%) женщин из 1-й группы и у 2 (40,0%) – из 2-й группы.
В 1-й группе из 40 пациенток, у которых лечение завершилось полной регрессией, за период наблюдения (3 года) у 8 (20,0%) женщин было установлено прогрессирование заболевания, из них у 4 пациенток – рецидивы в облученных зонах, у 2 – рецидивы + метастазы и у 2 – метастазы заболевания.
Во 2-й группе из 55 больных, у которых лечение завершилось полной регрессией, за период наблюдения (3 года) у 6 (10,9%) было установлено прогрессирование заболевания, из них у 2 пациенток – рецидивы в облученных зонах, у 2 – рецидивы + метастазы и у 2 – метастазы заболевания.
И в 1-й, и во 2-й группах чаще всего рецидивы локализовались в параметральной клетчатке, а отдаленные метастазы поражали парааортальные и паховые лимфатические узлы, кости таза, легкие, печень.
Таким образом, во 2-й группе полная регрессия опухоли была установлена в 91,6% случаев, медиана продолжительности ремиссии составила 26 мес., трехлетняя выживаемость – 82%. Эти же показатели при проведении последовательного метода лучевой терапии составили, соответственно, 66,6%, 20 мес. и 68% (табл. 2).
Таблица 2
Непосредственные и отдаленные результаты лучевой терапии рака шейки матки
|
Результаты лучевой терапии |
Число больных (n), абс.(%) |
||
|
1-я группа (n=60) |
2-я группа (n=60) |
Всего (n=120) |
|
|
Полный эффект |
40 (66,6±3,7%) |
55 (91,6±2,9%) |
95 (79,1±2,7%) |
|
Прогрессирование процесса у больных с полной регрессией |
8 (20±5,8%) |
6 (10,9±6,1%) |
14 (11,6±5,6%) |
|
-истинный рецидив |
4 |
2 |
6 |
|
-истинный рецидив+метастаз |
2 |
2 |
4 |
|
Отдаленные метастазы |
2 |
2 |
4 |
|
Трехлетняя общая выживаемость больных с полным эффектом регрессии |
28 (68±3,2%) |
45 (82±3,8%) |
73 (60,8±2,9%) |
По всем изучаемым показателям результаты лечения больных, получавших сочетанную лучевую терапию с использованием параллельного метода облучения, оказались статистически достоверно лучше, чем при последовательном курсе лучевой терапии рака шейки матки.
Нами проведен ретроспективный анализ клинических данных (возраст, содержание гемоглобина в крови, протяженность опухолевого поражения, макроскопическая форма роста опухоли, степень лучевой реакции нормальных тканей и органов), которые могли оказать влияние на эффективность лучевой терапии. При оценке результатов лучевого лечения использовали 2 положительных показателя: полная регрессия опухоли и данные о трехлетней выживаемости. Выявлено, что показатели трехлетней выживаемости оказались выше у больных, у которых после окончания лучевого лечения опухоль не определялась (полная регрессия), по сравнению с теми, у кого имелись остаточные явления, хотя и регрессировавшие более чем на 50% от первоначальных размеров (частичная регрессия) и, соответственно, составили 76,2 и 28,5% (р<0,05).
Отчетливо прослеживается, что число полных резорбций опухоли встречалось у больных 2-й группы чаще, чем в 1-й группе, что повлекло за собой и большее количество больных, проживших три года.
Выявлено, что среди больных с эндофитной формой роста опухоли частота полных регрессий была во 2-й группе выше (73,8%), по сравнению с 1-й (51,2%). При экзофитной и смешанной формах роста частота полных регрессий во 2-й группе также оказалась выше (76,8%), чем в 1-й группе (58,4%).
Анализ клинических данных показал, что у больных, у которых на середине курса лучевого лечения опухоль уменьшилась более чем на 50% , после его окончания была зарегистрирована полная регрессия в 85% случаев, а если регрессия была выражена в меньшей степени, аналогичный эффект встречался только в 32% наблюдений.
Хирургическое лечение по поводу рецидивов или продолженного роста в 1-й и 2-й группах проведено четырем больным, химиотерапевтическое лечение получали четыре пациентки из 1-й группы и двое больных из 2-й группы.
В обеих группах отмечалось неизбежное усиление токсических реакций при проведении лучевой терапии (по данным клинических анализов, соматического состояния больных), кроме того, влияние на их усиление оказывали возраст и другая сопутствующая патология. Сочетание лучевого лечения с корригирующей терапией антиоксидантными препаратами и иммуномодуляторами обеспечивало улучшение переносимости специального лечения, повышение качества жизни и сокращение сроков реабилитации.
Анализ реакций и осложнений лучевой терапии показал, что частота и степень выраженности ранних и поздних лучевых осложнений в значительной мере зависели от метода лечения.
При параллельном подведении дозы лучевые осложнения во время проведения или к концу курса лечения развились у 15 из 55 пациенток, что составило 27,2%. Среди этих 15 больных лучевые циститы диагностированы у 7 (46,6%), ректиты – у 4 (26,6%), энтероколиты – у 4 (26,6%) пациенток.
При последовательном подведении дозы лучевые осложнения во время проведения или к концу курса лечения развились у 18 из 40 больных, что составило 45%. Из этих 18 пациенток у 8 (44,4%) возникли лучевые циститы, у 6 (33,3%) – ректиты, у 4 (22,2%) – энтероколиты.
Количество и интенсивность лучевых осложнений со стороны кишечника и мочевого пузыря во время проведения или к концу курса лечения уменьшились во 2-й группе в 2 раза, в сравнении с больными 1-й группы.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что сочетанная лучевая терапия рака шейки матки в различных модификациях имеет существенные преимущества по непосредственным и отдаленным результатам при параллельном подведении дозы к первичной опухоли и путям регионарного метастазирования.
Выводы
- Параллельный метод подведения дозы к очагам поражения обеспечивает стойкий противоопухолевый эффект, высокие показатели выживаемости и позволяет уменьшить число и интенсивность осложнений (лучевых реакций), улучшая прогноз и качество жизни онкологическим больным.
- Сочетание лучевого лечения с корригирующей терапией антиоксидантными препаратами и иммуномодуляторами обеспечивает более высокий уровень переносимости специальных методов воздействия на опухоль и сокращает сроки реабилитации больных раком шейки матки.
- Трехлетняя выживаемость оказалась выше у больных с полной регрессией опухоли после окончания лучевого лечения (76,2%) по сравнению с пациентками с частичной её резорбцией (28,5%).
