Ялта, Республика Крым, Россия
Симферополь, Республика Крым, Россия
Цель исследования ‒ разработать математическую модель распознавания фенотипов бронхиальной астмы (БА) на курортном этапе медицинской реабилитации. Материалы и методы: 300 больных БА, поступивших на климатический курорт для медицинской реабилитации; значения 64 показателей исследования, описывающих особенности возникновения и развития болезни, текущее клинико-функциональное состояние больных; дискриминантный анализ для построения математической модели. Результаты исследования: дискриминантным анализом сформировано 7 статистически значимых линейных дискриминантных функций для распознавания фенотипов БА; в их состав вошли 23 показателя исследования: пол, контроль БА, количество неаллергических сопутствующих болезней, частота кашля в сутки, характер мокроты, выраженность приступов удушья, использование бронхолитиков для купирования приступов удушья, количество сухих хрипов в легких, выраженность отеков, систолическое и диастолическое артериальное давление, одышка, затрудненное дыхание, реакция на изменение погоды, аллергические реакции, наличие признаков интоксикации и особенности лечения последнего обострения в анамнезе, доза ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов, наличие эмфиземы и фиброза в легких при рентгенологическом исследовании, выраженность электрографических изменений, МОС 25-75%, 6-ти минутный шаговый тест. Заключение: процедура распознавания 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации может быть осуществлена путем использования математической модели, состоящей из 7-ми линейных дискриминантных функций и включающей 23 показателя исследования; точность распознавания предложенных фенотипов БА разработанной математической моделью в целом составляет 89,0%.
бронхиальная астма, патогенетические варианты, фенотипы, курорт, медицинская реабилитация, математическая модель, дискриминантный анализ
В последние годы в медицине наметилась тенденция к перcонализации подходов в лечении, в т.ч. на этапе медицинской реабилитации. В этом ключе стали вновь выделять различные варианты течения болезни, включая бронхиальную астму (БА). Такой подход был предложен в 80-х годах прошлого столетия ленинградской школой пульмонологов под руководством Г.Б.Федосеева, когда были выделены 10 клинико-патогенетических вариантов течения БА [3]. В современной интерпретации речь идет о фенотипах БА. В одном из последних пересмотров международного согласительного документа по диагностике и лечению БА (GINA 2014) впервые предлагается выделять фенотипы БА: аллергический, неаллергический, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей и БА у больных с ожирением [7]. В дополнение к указанным предложены и другие фенотипы БА, диагностируемые на разных этапах оказания медицинской помощи больным БА [2, 5, 6, 8–10]. Нами также выделены 7 фенотипов БА путем классификации кластерным анализом патологических проявлений таких больных на курортном этапе медицинской реабилитации.
Цель исследования ‒ разработать математическую модель распознавания фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации.
Материалы и методы исследования
Обследовано 300 больных БА, поступивших на Южный берег Крыма (г. Ялта) для медицинской реабилитации за период 2007-2015 гг. Мужчин было 95 (31,67%), женщин 205 (68,33%). Средний возраст больных составил 51,97±12,11 лет. Легкая степень тяжести БА диагностирована у 55 (18,33%), умеренная – у 205 (68,33%) и тяжелая – у 27 (9%) больных, интермиттирующая БА – у 13 (4,33%) человек. Контролируемое течение заболевания определено у 42 (14%), частично контролируемое – у 60 (20%) и неконтролируемое – у 198 (66%) больных.
Всем пациентам проведено комплексное обследование, включающее клиническое исследование, сбор анамнестических данных, выявление триггерных факторов, тесты контроля БА (Asthma Control Test – АСТ, Asthma Control Questionnare – ACQ), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением показателей петли «поток-объем», определение обратимости бронхиальной обструкции и сатурации крови кислородом методом пульсоксиметрии (SpO2), общий анализ крови, цитологический анализ мокроты, определение уровня двигательных возможностей по 6-минутному шаговому тесту (6МШТ) с использованием шкалы Борга. Оценка качества жизни проводилась по опросникам Asthma Questionnare Life Quality (AQLQ) и «Краткого опросника оценки статуса здоровья» SF-36 [1, 11].
Распознавание заданных классов объектов осуществлено дискриминантным анализом, который позволяет на основании набора переменных правильно отнести взятое наугад наблюдение (объект распознавания) с установленными заранее группами объектов. Нахождение такого решающего правила являлось процедурой построения линейной дискриминантной функции (ЛДФ) для каждой распознаваемой группы объектов. Статистическими характеристиками сформированных дискриминантных моделей были общий коэффициент Wilks-лямбда (l), частный коэффициент Wilks-лямбда (Рl), толерантность (Т), коэффициент Фишера (F) и уровень значимости (р). Общую способность ЛДФ различать необходимые классы объектов устанавливали по величине обобщенного коэффициента Wilks-лямбда (l), при этом, чем меньше значение l, тем выше эта способность. Обработка данных исследования выполнялась с помощью программного продукта STATISTICA for WINDOWS 6.0 (StatSoft, США) [4].
Результаты исследования и их обсуждение
С помощью кластерного анализа на основе массива данных патологических проявлений 300 больных БА, поступивших на климатический курорт для медицинской реабилитации, нами была создана структура из 7 кластеров, которые обозначены как фенотипы БА на курорте. Сформированные фенотипы были названы следующим образом:
1-й фенотип – БА у женщин с сопутствующими заболеваниями органов кровообращения и эндокринной системы (сахарный диабет), частыми и продолжительными обострениями, незначительно сниженной ФВД;
2-й фенотип – БА у женщин молодого возраста с ранним дебютом и тяжелым, неконтролируемым течением заболевания, выраженными клиническими проявлениями, значительным ограничением физической активности, лейкоцитарно-эозинофильным паттерном воспаления, значительным снижением ФВД и обратимой обструкцией бронхов;
3-й фенотип – БА преимущественно у мужчин среднего возраста со стажем курения, неконтролируемым течением заболевания, частыми обострениями, выраженными клиническими проявлениями, эозинофильным паттерном воспаления, значительным снижением ФВД на фоне фиксированной обструкции;
4-й фенотип – БА преимущественно у женщин без стажа курения с полным или частичным контролем течения заболевания, отсутствием или незначительными клиническими проявлениями, сохраненными ФВД и двигательной активностью;
5-й фенотип – БА преимущественно у женщин старшего возраста (после 55 лет) с поздним дебютом заболевания, метаболическим синдромом, частыми и длительными обострениями заболевания, эозинофильным паттерном воспаления и сохранной ФВД;
6-й фенотип – БА у мужчин и женщин с возможным стажем курения, нечастыми и недлительными обострениями заболевания, незначительно сниженной ФВД на фоне фиксированной обструкции и малогранулоцитарным характером воспаления;
7-й фенотип – БА у женщин и мужчин старшего возраста (после 55 лет) с ранним дебютом и длительным стажем болезни, метаболическим синдромом с ожирением, умеренно сниженной ФВД на фоне фиксированной обструкции и коморбидной патологией в виде ишемической болезни сердца и/или сахарного диабета.
Диагностику сформированных фенотипов БА осуществляли с помощью разработанного клинического алгоритма, учитывающего различимые между фенотипами значения показателей исследования. Для автоматического распознавания указанных фенотипов решено разработать математическую модель на основе дискриминантного анализа. В нашем случае подлежало распознать 7 фенотипов БА. Обучающей выборкой послужили данные (значения 64 показателей исследования) 300 больных, которые были соотнесены к какому-либо из 7-ми сформированных фенотипов БА. Создание статистически значимой дискриминантной модели по распознаванию указанных фенотипов БА осуществлено методом пошагового включения переменных в ЛДФ (forward stepwise). В итоге такую модель (7 ЛДФ-й) сложили 23 показателя исследования. Общие статистические характеристики (коэффициент Wilks-лямбда ‒ 0.0136, коэффициент Фишера ‒ 12.077, р<0.0001) указывали на хорошую общую распознавательную способность разработанной математической модели.
Содержание полученных ЛДФ-й для распознавания 7-ми фенотипов БА представлено в таблице 1, а клиническое описание значений показателей исследования, вошедших в эти математические уравнения ‒ в таблице 2.
Таблица 1
Содержание ЛДФ-й для распознавания 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации
|
Показатели исследования |
Номер фенотипа БА |
||||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
|
Константа |
-103.550 |
-105.593 |
-109.258 |
-87.194 |
-104.886 |
-91.999 |
-116.921 |
|
Пол (код) |
13.1246 |
12.1941 |
8.6367 |
11.0304 |
9.7777 |
8.0526 |
12.1799 |
|
Контроль БА |
10.2994 |
9.8754 |
11.1772 |
6.0336 |
9.6350 |
11.1025 |
8.9815 |
|
Количество неаллергических сопутствующих болезней |
0.3109 |
-0.2620 |
-0.0886 |
-0.0571 |
-0.0451 |
-0.1886 |
0.8488 |
|
Кашель, частота |
1.3134 |
2.1272 |
2.6660 |
0.8507 |
1.8583 |
1.1095 |
1.1466 |
|
Мокрота, характер |
1.5856 |
1.5930 |
2.9499 |
1.0469 |
3.2168 |
2.0632 |
2.9766 |
|
Приступы удушья, выраженность |
2.1538 |
2.5751 |
1.6844 |
0.6258 |
1.3872 |
2.2273 |
1.8756 |
|
Использование БЛ для неотложной помощи |
-2.0607 |
-0.6109 |
-0.8843 |
-1.4864 |
-1.4378 |
-2.1250 |
-1.5021 |
|
Сухие хрипы, количество |
-0.6055 |
1.1113 |
0.8205 |
-1.1401 |
-0.0186 |
-0.3340 |
-1.0194 |
|
Отеки, выраженность |
-5.2680 |
-4.5947 |
-5.0050 |
-5.1895 |
-3.4667 |
-4.3735 |
1.5495 |
|
АД систолическое |
0.5450 |
0.5155 |
0.5080 |
0.5275 |
0.5855 |
0.5313 |
0.6960 |
|
АД диастолическое |
0.3695 |
0.3703 |
0.4078 |
0.3593 |
0.3183 |
0.3536 |
0.1988 |
|
Одышка в анамнезе |
3.6432 |
4.1673 |
4.1142 |
2.0753 |
2.6919 |
3.3741 |
5.2923 |
|
Затрудненное дыхание в анамнезе |
-1.5577 |
-1.6502 |
-2.0721 |
-0.5076 |
-2.1708 |
-2.4588 |
-1.6205 |
|
Реакция на изменение погоды |
4.2628 |
3.7773 |
4.0857 |
1.5416 |
2.5797 |
1.8387 |
3.3098 |
|
Доза ИГКС |
-0.1452 |
0.5300 |
-0.2252 |
-0.6312 |
-1.0301 |
-0.7453 |
-0.2184 |
|
Аллергические реакции в анамнезе |
1.7230 |
2.2291 |
1.4262 |
1.5618 |
1.0784 |
1.3640 |
1.4883 |
|
Наличие признаков интоксикации в анамнезе |
3.8741 |
4.3033 |
3.0489 |
3.0580 |
2.9472 |
3.3871 |
3.9320 |
|
Особенности лечения последнего обострения |
1.3167 |
1.1503 |
1.5561 |
1.0101 |
1.7187 |
1.5681 |
0.8588 |
|
Рентген легких: эмфизема |
-0.0935 |
-0.4091 |
0.4529 |
0.6273 |
0.0712 |
1.0270 |
1.4441 |
|
Рентген легких: фиброз |
2.4839 |
2.6039 |
3.0637 |
2.7787 |
3.8882 |
2.1125 |
4.5833 |
|
ЭКГ: выраженность изменений |
-0.1358 |
0.1928 |
-0.5688 |
0.1805 |
-0.0095 |
-0.4323 |
0.1988 |
|
СОС25-75 |
0.0344 |
-0.0093 |
0.0099 |
0.1838 |
0.1652 |
0.0404 |
0.0050 |
|
6МШТ |
0.0621 |
0.0561 |
0.0662 |
0.0592 |
0.0621 |
0.0595 |
0.0642 |
Примечание: здесь и в следующей таблице БЛ ‒ бронхолитики, АД ‒ артериальное давление, ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероидные препараты, ЭКГ ‒ электрокардиография, СОС ‒ средняя объемная скорость выдоха.
Таблица 2
Клиническое описание значений показателей исследования, вошедших в математическую модель распознавания фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации
|
Показатели исследования |
Кодировка и клиническое описание градаций показателей |
|
Пол, код |
Мужчина ‒ 0, женщина ‒ 1 |
|
Контроль БА, балл |
Контролируемое течение ‒ 1, частично контролируемое течение ‒ 2, неконтролируемое течение ‒ 3 |
|
Количество неаллергических сопутствующих болезней |
Суммарное количество всех неаллергических сопутствующих болезней |
|
Кашель: частота, балл |
Нет ‒ 0, единичные проявления, преимущественно утром ‒ 1, редкие проявления в течение суток ‒ 2, постоянный, но наиболее выражен утром ‒ 3, постоянный в течение суток ‒ 4 |
|
Мокрота: характер, балл |
Нет ‒ 0, cлизистый ‒ 1, cлизисто-гнойный ‒ 2, гнойный ‒ 3, гнилостный ‒ 4 |
|
Приступы удушья: выраженность, балл |
Нет ‒ 0, слабо выражены (легко купируется физическими процедурами или проходящее самостоятельно) ‒ 1, умеренно выражены (купируется аэрозольными, порошковыми или таблетированными БЛ) ‒ 2, значительно выражены (купируется внутривенными инъекциями БЛ) ‒ 3, резко выражены (купируется в/в инъекциями БЛ и гормональных препаратов) ‒ 4 |
|
Использование БЛ для неотложной помощи, балл |
Нет ‒ 0, монотерапия препаратом из одной группы БЛ в небольшой дозе (например, 1-4 вдоха сальбутамола) ‒ 1, монотерапия препаратом из одной группы БЛ в большой дозе (например, 5 и больше вдохов сальбутамола) ‒ 2, комбинированная терапия препаратами из двух групп БЛ в любых дозах ‒ 3, комбинированная терапия препаратами из трех групп БЛ в любых дозах ‒ 4 |
|
Сухие хрипы: количество, балл |
Нет ‒ 0, единичные ‒ 1, небольшое количество, преимущественно одного тембра ‒ 2, обильные, разного тембра ‒ 3 |
|
Отеки: выраженность, балл |
Нет ‒ 0, пастозность ‒ 1, выраженные ‒ 2, анасарка ‒ 3 |
|
АД систолическое, мм.рт.ст. |
Фактическое значение |
|
АД диастолическое, мм.рт.ст. |
Фактическое значение |
|
Одышка в анамнезе, балл |
Нет ‒ 0, непостоянная ‒ 1, постоянная до 6 лет ‒ 2, постоянная 6 и более лет ‒ 3 |
|
Затрудненное дыхание в анамнезе, балл |
Нет ‒ 0, редко (только в периоды обострения заболевания) ‒ 1, часто (в т.ч. вне обострения при контакте с ирритантами, изменении погоды) ‒ 2, постоянно ‒ 3 |
|
Реакция на изменение погоды, балл |
Нет ‒ 0, невыраженная (кашель) ‒ 1, выраженная (кашель и затрудненное дыхание) ‒ 2 |
|
Доза ИГКС, балл |
Нет ‒ 0, низкая (100-250 мкг по флютиказону) ‒ 1, средняя (250-500 мкг) ‒ 2, высокая (500 – 1000 мкг) ‒ 3, очень высокая (больше 1000 мкг) ‒ 4 |
|
Аллергические реакции в анамнезе, балл |
Нет ‒ 0, на 1 вид аллергии ‒ 1, на 2 вида аллергии ‒ 2, на 3 и больше видов аллергии ‒ 3 |
|
Наличие признаков интоксикации в анамнезе, балл |
Нет ‒ 0, только в период обострения бронхолегочного заболевания ‒ 1, отмечаются изредка и вне обострения заболевания ‒ 2, имеются постоянно ‒ 3 |
|
Особенности лечения последнего обострения, балл |
Лечение не проводилось ‒ 0, проводилось без применения лекарственных препаратов ‒ 1, проводилось с применением БЛ ‒ 2, проводилось с применением антибиотиков ‒ 3, проводилось с применением БЛ и антибиотиков ‒ 4, проводилось с применением гормональных препаратов ‒ 5 |
|
Рентген легких: эмфизема, балл |
Нет изменений ‒ 0, незначительные: невыраженная локальная эмфизема и (или) легочные поля повышенной прозрачности ‒ 1, умеренные: выраженная локальная эмфизема или невыраженная диффузная эмфизема ‒ 2, значительные: выраженная диффузная эмфизема ‒ 3 |
|
Рентген легких: фиброз, балл |
Нет изменений ‒ 0, незначительные: невыраженный перибронхиальный склероз и(или) локальный фиброз 1-2 сегментов ‒ 1, умеренные: выраженный перибронхиальный или невыраженный диффузный фиброз или выраженный локальный фиброз (поражение не менее доли легкого) ‒ 2, значительные: сочетание выраженного диффузного и выраженного локального фиброза ‒ 3 |
|
ЭКГ: выраженность изменений, балл |
Нет изменений ‒ 0, преходящие и невыраженные нарушения ритма, проводимости, невыраженные изменения зубца Т ‒ 1, предыдущие нарушения и/или выраженные изменения проводящей системы, любые органические изменения миокарда левого желудочка ‒ 2, изменения миокарда правого желудочка, невыраженные признаки перегрузки правых отделов сердца ‒ 3, четкие, выраженные признаки перегрузки правых отделов сердца ‒ 4 |
|
СОС25-75, % долж. |
Фактическое значение |
|
6МШТ, метры |
Фактическое значение |
На основе таблицы 1 были построены 7 математических уравнений – ЛДФ-й. Вычисление каждой ЛДФ проводилось по формуле, которая фактически являлась уравнением регрессии:
f1 = a + b1×c1 + b2×c2 ... bn×cm
f... = a + b1×c1 + b2×c2 ... bn×cm
f7 = a + b1×c1 + b2×c2 ... bn×cm,
где f1...f7 – значение ЛДФ-й для соответствующего фенотипа БА, a – константа, b1...bn – коэффициенты регрессии, c1...cm – переменные (значения показателей исследования).
Для каждого случая распознавания вычисления проводились сразу по всем 7-ми уравнениям. Полученные результаты сравнивались. Тот результат, для которого вычисленная величина была наибольшей, и являлся установленным фенотипом БА.
Последующее построение классификационной матрицы для этой математической модели показало, что 1-й фенотип БА распознавался в 91.22%, 2-й фенотип – в 90.24%, 3-й фенотип – в 93.75%, 4-й фенотип – в 90.47%, 5-й фенотип – в 84.21%, 6-й фенотип – в 78.26% и 7-й фенотип ‒ в 100.0% случаев. Хуже всего этой дискриминантной моделью распознавался 6-й фенотип БА. В целом уровень распознавания 7-ми фенотипов БА разработанной дискриминантной моделью составил 88.96% совпадений (табл. 3). Полученные данные позволяют рекомендовать разработанную математическую модель для распознавания фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации.
Таблица 3
Точность распознавания 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации в обучающей выборке
|
Номер фенотипа |
Предсказанные фенотипы БА (количество обследованных) |
Совпадение (%) |
||||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
||
|
1 |
52 |
1 |
1 |
1 |
0 |
2 |
0 |
91.22 |
|
2 |
2 |
37 |
1 |
0 |
0 |
1 |
0 |
90.24 |
|
3 |
0 |
3 |
45 |
0 |
0 |
0 |
0 |
93.75 |
|
4 |
1 |
0 |
0 |
38 |
1 |
2 |
0 |
90.47 |
|
5 |
2 |
0 |
0 |
3 |
32 |
1 |
0 |
84.21 |
|
6 |
4 |
1 |
2 |
1 |
2 |
36 |
0 |
78.26 |
|
7 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
18 |
100.0 |
|
Всего |
61 |
42 |
49 |
43 |
35 |
42 |
18 |
88.96 |
Выводы
- Процедура распознавания 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации может быть осуществлена путем использования математической модели, состоящей из 7-ми ЛДФ-й и включающей 23 показателя исследования.
- Точность распознавания разработанной математической моделью предложенных 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации в целом составляет 89,0%, что позволяет рекомендовать ее для внедрения в работу учреждений медицинской реабилитации на курорте.
1. Загидулин Ш.З., Галимова Е.С., Суховская О.А., Ежова Г.Ю. Оценка качества жизни у пациентов с обострением бронхиальной астмы // Пульмонология. 2013. №1. С.49-53. doi: http://dx.doi.org/10.18093/0869-0189-2013-0-1-49-53.
2. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Практическая пульмонология. 2014. №2. С.2-11.
3. Руководство по пульмонологии / под ред. Н.В.Путова, Г.Б.Федосеева: 2-е изд., перераб. и доп.: Л.: Медицина, 1984, 456 с.
4. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 383 с.
5. Харевич О.Н., Лаптева И.М., Лаптева Е.А., Королева Е.Г. Клинические фенотипы тяжелой астмы (по результатам кластерного анализа) // Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2015. Вып.2. С.28-39.
6. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes // Allergy. 2012. Vol.67, №7. Р.835-846. doi:https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02832.x
7. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2012. URL: http://www.ginasthma.org
8. Chung K.F., Bel E.H., Wenzel S.E. Difficult-to-Treat Severe Asthma // European Respiratory Society Monograph. 2011. Vol.51. doi:https://doi.org/10.1183/1025448x.erm5110
9. Simpson J.L., Scott R., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum // Respirology. 2006. Vol.11, №1. Р.54-61.
10. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes // Clin. Exp. Allergy. 2012. Vol.42, №5. Р.650-658. doi:https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2011.03929.x
11. Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M., Gandek B. SF-36 health survey: manual and interpretation guide. Second printing. Boston: The Health Institute, New England Medical Center, 1993.
