Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Целью работы явилось изучение активности альфа-2-макроглобулина (АМГ) во взаимосвязи с клинико-функциональными проявлениями болезни у больных бронхиальной астмой (БА) на фоне холодовой гиперреактивности дыхательных путей (ХГДП). По результатам реакции дыхательных путей на стандартную 3-минутную изокапническую гипервентиляцию холодным (-20ºС) воздухом 28 больных легкой персистирующей БА были разделены в группы: в 1 группу (18 человек) вошли пациенты с ХГДП, во 2 группу (10 человек) – пациенты с отсутствием ХГДП. У больных оценивали симптомы астмы, уровень контроля над заболеванием по данным вопросника Аsthma Control Test (АСТ), исследовали функцию внешнего дыхания, в индуцированной мокроте оценивали регуляторную активность АМГ в соотношении с содержанием миелопероксидазы – провоспалительного фермента оксидативного стресса. У больных 1 группы был обнаружен более низкий, по сравнению со 2 группой, уровень активности АМГ, что ассоциировалось с признаками усугубления проявлений астмы: низким уровнем АСТ, более выраженными нарушениями вентиляционной функции легких и большим приростом ОФВ1, МОС50 на ингаляцию β2-агониста. Показано позитивное влияние увеличения активности АМГ на выраженность реакции мелких бронхов при воздействии холодового стимула. Показатель уровня АМГ может быть использован в качестве одного из критериев активации экссудативного воспаления, индуцированного холодом, и эскалации персистенции хронического воспаления в дыхательных путях, связанных с утяжелением течения астмы.
бронхиальная астма, холодовая гиперреактивность дыхательных путей, альфа-2-макроглобулин, регуляция воспаления, контроль заболевания
Гиперреактивность дыхательных путей к холодовому триггеру у больных бронхиальной астмой (БА) сопровождается усугублением клинических проявлений болезни, проблемой купирования преходящего холодового бронхоспазма и высоким риском утраты контролируемого течения астмы на фоне применения базисной комбинированной противовоспалительной терапии [6, 7, 18].
Согласно концепции о существенной роли оксидативного стресса в патогенезе заболеваний органов дыхания, молекулярно-клеточный механизм холодиндуцированного бронхоспазма инициируется свободно-радикальным повреждением бронхов в результате гиперпродукции активных форм кислорода и еще более сильных окислителей – пероксинитрита, гипохлорита [10, 11]. Гипохлорит, наряду с гипобромитом и гипоиодитом, принадлежит к группе высоко реакционноспособных гипогалогенитов, или активных форм галогенов, образование которых при окислении галогенидов (Cl-, Вr-, I-) в присутствии Н2О2 катализируется лизосомальной нейтрофильной (эозинофильной) миелопероксидазой (МПО) [7]. Гипогалогениты модифицируют функциональные группы липидов, белков и углеводов [12, 19, 21], галогенируют и бромируют нуклеотиды ДНК, вызывая провоцируемые окислением мутации в клетках-мишенях [17].
Повреждающее действие реактивных и токсических молекул ограничивается системным влиянием плазменных регуляторных белков – реактантов острой фазы воспаления [4]. К негативным реактантам острофазового ответа на повреждение относится представитель семейства макроглобулинов, универсальный модулятор цитокинов альфа-2-макроглобулин (АМГ) [1, 2, 4], который является транспортером провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, полиспецифичным ингибитором всех известных протеиназ и наиболее мощным ингибитором апоптоза, существенно превосходящим по суммарной ингибирующей способности серпины и антиоксиданты [1, 2]. Вследствие высокого сродства к рецептору эндоцитоза, позволяющего активировать механизм фагоцитоза, данный белок активно участвует в нейтрализации патогенов фагоцитами и презентации антигенов иммунокомпетентным клеткам. Фагоцитоз патогенов приводит как к их нейтрализации, так и антигенному распознаванию, в результате чего активируется специфический антителогенез. Падение плазменной концентрации АМГ как основного цинк-транспортирующего белка создает резерв свободного цинка в циркуляции, что способствует запуску цинкзависимого гормона тимулина, активизирующего систему цитотоксических лимфоцитов и лимфоцитов-киллеров [2].
Регуляторная функция АМГ, потенцирующая устойчивость к повреждению, сбалансированность морфофизиологических взаимодействий между повреждающими и защитно-восстановительными звеньями острофазового ответа и превалированию пролиферативно-репаративных процессов на поздних стадиях воспаления [1, 2, 4], не исследована у больных БА с гиперрреактивностью дыхательных путей к холодовому триггеру.
Целью настоящей работы явилось изучение активности АМГ во взаимосвязи с окислительной пероксидазной активностью и клинико-функциональными проявлениями болезни у больных БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП).
Материалы и методы исследования
Было спланировано и проведено по единому протоколу обследование 28 больных легкой персистирующей БА неконтролируемого течения согласно критериям GINA [14]. Критерием включения в исследование служили: отсутствие острой респираторной инфекции в течение последних 4 недель; значимой патологии других органов и систем, способной повлиять на результаты исследования; объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) 80% и более от должного значения. Испытуемые были хорошо информированы о вынужденном дискомфорте, сопровождающем ингаляционные провокационные тесты. Во избежание влияний циркадных ритмов на результаты исследования все пациенты обследовались в первую половину дня Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г. и нормативными документами «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом №200н от 01.04.2016 МЗ РФ. Планируемая работа прошла этическую экспертизу локального комитета по биомедицинской этике ДНЦ ФПД, все пациенты были ознакомлены предстоящим исследованием и подписывали информационное соглашение об участии.
Дизайн работы предполагал первичный клинический осмотр больного, оценку симптомов астмы и уровня контроля над заболеванием по вопроснику Аsthma Control Test (АСТ, баллы), исследование вентиляционной функции легких, выявление ХГДП, сбор и анализ индуцированной мокроты (ИМ).
Для оценки функции внешнего дыхания проводилось спирометрическое исследование на аппарате Easy on-PC (nddMedizintechnik AG, Швейцария) с последующей проверкой параметров кривой «поток-объем» форсированного выдоха на обратимый компонент обструкции путём ингаляции 200 мкг сальбутамола.
Для верификации ХГДП выполнялась проба изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ) в течение 3 минут охлаждённой до -20ºС воздушной смесью, содержащей 5% СО2. Уровень вентиляции соответствовал 60% должной максимальной вентиляции лёгких. Контрольные исследования вентиляционной функции лёгких выполнялись перед началом холодовой провокации и после неё на 1 и 5 минутах восстановительного периода. Основным критерием оценки служило падение ОФВ1 более чем на 10% от исходной величины сразу после провокации и более чем на 15% − через 5 минут после неё [9].
Сбор ИМ осуществлялся по стандартной методике, перед процедурой оценивали вентиляционную функцию легких путем спирометрии, затем больному через дозированный аэрозольный ингалятор вводился сальбутамол в дозе 200 мкг. Индукция мокроты осуществлялась ингаляцией 3-, 4- и 5%-го раствора NaCl с применением ультразвукового небулайзера (OMRON NE-U-17, Япония) сеансами по 7 мин, по завершении каждого сеанса определяли ОФВ1. При снижении показателя более 10% от исходного значения и/или получения удовлетворительного образца мокроты ингаляцию прекращали. Концентрацию АМГ (нг/мл) в ИМ определяли при помощи метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческого набора α2-Macroglobulin ELISA Kit (Immundiagnostik AG, Германия). Концентрацию МПО (нг/мл) в ИМ определяли методом ИФА на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе Multiskan Fc (Termo Fisher Scientific, Финляндия) с использованием коммерческого набора Bender Мed Systems для определения МПО (кат. №BMS2038).
Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения уровня статистической значимости различий использовали непарный критерий t (Стьюдента), в случаях негауссовых распределений − непараметрический критерий Колмогорова-Смирнова. С целью определения степени связи между двумя случайными величинами проводили корреляционный анализ, рассчитывали коэффициент корреляции (r). С целью установления формы зависимости и построения математической модели между случайной величиной и значениями нескольких переменных независимых величин проводилась пошаговая линейная регрессия. Для всех величин принимался во внимание минимальный уровень значимости (р) 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам реакции дыхательных путей на пробу ИГХВ больные БА были объединены в следующие группы: в 1 группу (18 человек) вошли пациенты с гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой стимул, во 2 группу (10 человек) – с отсутствием реакции на пробу ИГХВ (табл. 1). Пациенты обеих групп были сопоставимы по антропометрическим данным. По данным АСТ больные, реагировавшие на холодный воздух, менее эффективно контролировали своё заболевание. У пациентов 1 группы регистрировались более низкие значения параметров бронхиальной проходимости, с достоверным снижением скоростных показателей форсированного выдоха (МОС50, СОС25-75) и, как следствие, их высокий прирост в реакции на β2-агонист.
Таблица 1
Клинико-функциональная характеристика больных БА (М±m)
|
Показатели |
1 группа |
2 группа |
р |
|
Возраст, лет |
34,8±2,4 |
39,7±2,6 |
0,21 |
|
Рост, см |
166,9±2,8 |
166,3±2,5 |
0,88 |
|
Вес, кг |
88,3±3,4 |
71,7±5,2 |
0,022 |
|
АСТ, баллы |
15,3±1,2 |
19,3±1,4 |
0,044 |
|
Спирометрия |
|||
|
ЖЕЛ, % долж. |
97,6±3,3 |
101,3±4,5 |
0,51 |
|
ОФВ1, % долж. |
84,1±4,0 |
93,5±6,1 |
0,19 |
|
МОС50, % долж |
54,1±5,0 |
83,2±15,0 |
0,032 |
|
СОС25-75, % долж. |
50,7±4,6 |
75,6±11,4 |
0,026 |
|
ОФВ1/ЖЕЛ |
0,68±0,02 |
0,75±0,02 |
0,026 |
|
Реакция дыхательных путей на β2-агонист |
|||
|
DОФВ1, % |
18,1±4,1 |
6,5±3,5 |
0,079 |
|
DМОС50, % |
43,5±10,1 |
11,9±7,1 |
0,05 |
|
DОФВ1/ЖЕЛ |
10,1±2,6 |
-1,6±2,5 |
0,011 |
|
Реакция дыхательных путей на пробу ИГХВ |
|||
|
DОФВ1, % |
-15,1±2,6 |
-3,4±1,4 |
0,005 |
|
DСОС25-75, % |
-23,0±3,8 |
-4,9±3,3 |
0,005 |
Примечание: здесь и далее р – достоверность различий показателей между группами; МОС50 – мгновенная объёмная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ; СОС25-75 − средняя объемная скорость выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ.
При исследовании ИМ у пациентов 1 группы, по сравнению с больными 2 группы, регистрировался достоверно более низкий уровень АМГ (табл. 2). Достоверных межгрупповых различий концентрации МПО в ИМ у обследованных больных обнаружено не было, однако в 1 группе прослеживалась тенденция к более высокому содержанию пероксидазы. Данное обстоятельство соответствовало полученным нами ранее сведениям о повышении количества МПО и пероксидазной активности гранулоцитов в бронхах больных БА с ХГДП [6–8].
Таблица 2
Содержание альфа-2-макроглобулина и миелопероксидазы в индуцированной мокроте больных БА (М±m)
|
Показатель |
1 группа |
2 группа |
р |
|
АМГ, нг/мл |
2,9±0,47 |
4,8±0,79 |
0,048 |
|
МПО, нг/мл |
130,4±37,7 |
96,8±41,4 |
0,58 |
Центральными параметрами воспаления бронхов у больных БА с ХГДП выступают активированный нейтрофильный пул и праймированная провоспалительными цитокинами активность гранулоцитов в отношении синтеза, внутригранулярного депонирования и экзоцитоза в экстрацеллюлярное пространство МПО [6–8, 20]. Активация окислительно-ферментативной функции нейтрофилов, стимулирующая респираторный взрыв, приводит к эскалации оксидативного стресса, персистенции воспаления, усилению гиперреактивности дыхательных путей, а также усугубляет клинические проявления астмы и снижает возможность достижения клинических критериев контроля над болезнью [6–8]. Установлено, что применение режима длительной терапии больных БА с ХГДП комбинированным противовоспалительным препаратом не позволяет в реальной клинической практике достигнуть контроля нейтрофильного сегмента воспаления [6]. Инерция изменений количества нейтрофилов в воспалительном инфильтрате в ответ на предложенное лечение связана с тем, что у астматиков нейтрофильный тип воспаления бронхов коррелирует с системным воспалением, отсюда клинические результаты лечения у таких больных хуже, чем у пациентов с ненейтрофильным (менее 64% нейтрофилов) фенотипом астмы [23].
При оценке активности исследуемого белка во внимание принималась ключевая функция АМГ и всех макроглобулинов – образование белково-лигандных комплексов, лигандами которых являются биологически активные вещества и медиаторы воспаления, а также учитывалась ведущая роль АМГ в ограничении ферментативных процессов [1, 2, 4]. Активация респираторного взрыва и свободно-радикального повреждения бронхов у лиц с ХГДП (1 группа) сопровождалась более низким, чем у больных 2 группы, уровнем АМГ, что могло быть связано с усилением расходования макроглобулина при холодовом бронхоспазме. Высокий показатель активности МПО свидетельствовал о поддержании в бронхах пациентов 1 группы большего, чем у представителей группы сравнения, уровня оксидативного и галогенирующего стресса. Системный контроль АМГ над локальным воспалением в дыхательных путях больных БА с ХГДП обеспечивается, вероятно, за счёт образования комплексов макроглобулина с регуляторными лигандами, инактивация которых приводит к снижению уровня повреждения в бронхах. В продукции лигандов и стимуляции воспаления задействованы оксиданты, активные формы кислорода и галогенов, генерируемые при участии МПО.
Известно, что в результате модификации оксидантами активности ядерного транскрипционного фактора kappa B (NF-kВ), отвечающего за адаптивные реакции клеток и ассоциированного с активностью воспаления при БА, индуцируется экспрессия генов иммунного, острофазового и воспалительного ответа, апоптоза и клеточного цикла [3, 12, 16]. Под влиянием NF-kВ стимулируется синтез цитокинов и хемокинов (IL 1−6, 8, 11, 13, 16−18, TNFα), белка RANTES, индуцибельных ферментов (NO-синтазы, циклооксигеназы-2, фосфолипазы-А2), NO, бронхоконстриктора эндотелина-1, белков комплемента (В, С3, С4), молекул адгезивных контактов (ICAM-1, VCAM-1, Е-cелектина), молекул межклеточной и сосудистой адгезии лейкоцитов, факторов, контролирующих клеточный цикл (р53, циклин D1), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), главного комплекса гистосовместимости (MHC-I, MHC-II), ингибиторов и активаторов апоптоза (с-IAP1, c-IAP2, FasL, Bcl-2, TRAF-1, TRAF-2), рецепторов субстанции Р (NK1-рецепторов), металлопротеиназ, активатора плазминогена [3]. По данным литературы, зарегистрированное в бронхиальном эпителии больных БА повышение активности NF-kВ способствует персистенции воспаления и поддержанию гиперреактивности дыхательных путей у пациентов с тяжёлой неконтролируемой БА [3, 13]. Так как экспрессия NF-kВ подавляет антивирусную и иммуномодуляторную активность интерферонов, активация NF-kВ при астме рассматривается причиной снижения противовирусного иммунитета и персистенции инфекции в дыхательных путях и одним из потенциальных независимых механизмов неконтролируемого течения болезни [3, 22], что имеет немаловажное значение для понимания механизма холодового бронхоспазма и клинических особенностей фенотипа неконтролируемой БА с ХГДП.
Образование комплексов АМГ с медиаторами воспаления, цитокинами, хемокинами, сигнальными молекулами, экспрессируемыми активированными факторами транскрипции, осуществляется благодаря наличию у АМГ трех сайтов связывания регуляторных лигандов: первый связывает ионы цинка; второй присоединяет цитокины, факторы роста, гормоны, ферменты, вирусы и бактерии; третий захватывает гидролазы [2]. Большинство клеток организма обладают как минимум двумя типами рецепторов трансформированных макроглобулинов, из которых наиболее широко распространенный альфа-2-макроглобулиновый/липопротеиновый рецептор (LRP-рецептор), или рецептор эндоцитоза, обнаружен не только на цитоплазматических мембранах, но и на мембранах клеточных органелл. Утилизация комплексов LRP-рецепторов с лигандами происходит путём гидролиза в лизосомах или фиксации в эндосомах, также возможен перенос комплексов в ядро клеток, где транспортируемый эффектор влияет на экспрессию генов [2]. Антиапоптотическое и антинекротическое действие АМГ состоит как в блокировании гидролаз – каспаз, запускающих реакции апоптоза, так и в связывании индуцибельной NO-синтазы [2].
Более низкая концентрация АМГ в ИМ больных БА с ХГДП свидетельствует о снижении, по сравнению с пациентами, не имеющими реакции на холод, уровня системной регуляции каскада воспалительных реакций и, возможно, о нарушении их последовательности, развивающихся вследствие холодиндуцированной реакции бронхов. Следует отметить, что при использовании назальной лаважной жидкости с целью мониторинга воспалительного поражения респираторного тракта уровень АМГ трактуется в качестве маркера экссудации плазмы крови из сосудов в ткани и показателя активности экссудативной фазы воспаления слизистой оболочки дыхательных путей [15].
Снижение уровня АМГ ассоциируется с активацией трансформирующего ростового фактора TGF-beta1, активирующего гены всех иных факторов роста, гены провоспалительных цитокинов, инициирующего апоптоз и некроз [2]. Интенсивный синтез факторов роста в условиях дефицита АМГ стимулирует пролиферативно-репаративные процессы в тканях, контактирующих с очагом воспаления. В случае, если избыток факторов роста вовремя не ограничивается их связыванием трансформированными макроглобулинами, избыточная пролиферация завершается некрозом [2].
Ввиду того, что связанное с клеточной пролиферацией и коллагеногенезом ремоделирование бронхов при астме является не только статическим компонентом, формирующим бронхиальную обструкцию, но и компонентом, участвующим в воспалительном каскаде и персистенции воспаления [3], можно прийти к выводу о подверженности дыхательных путей больных БА с ХГДП более раннему развитию ремоделирования, вероятно, сопряженному со снижением активности АМГ. На фоне ХГДП и дефицита АМГ в бронхах стимулируются ростовые факторы, обусловливающие пролиферацию камбиальных клеток паренхимы и соединительной ткани, а также активируются деструкция и апоптоз бронхиального эпителия, связанные с высокой воспалительной и окислительной активностью МПО.
Влияние активности АМГ на проходимость дыхательных путей больных БА с ХГДП и его возможное участие в ремоделировании бронхов подтверждается полученными нами корреляционными связями (рис.). При более высоких значениях АМГ больные отвечают менее выраженной реакцией бронхов на пробу ИГХВ, а также зависимостью между реакцией бронхов (ΔОФВ1) на пробу ИГХВ и пробу с сальбутамолом, зависимостью между уровнем контроля астмы (АСТ) и проходимостью мелких бронхов (МОС50).
|
МОС50 (r=0,47; р=0,049) |
Рис. Корреляционные зависимости активности альфа-2-макроглобулина и клинико-функциональных параметров болезни у больных БА с ХГДП.
О влиянии активности АМГ на проходимость дыхательных путей у больных БА с ХГДП свидетельствует и проведённый пошаговый регрессионный анализ, в результате которого из всей совокупности заданных переменных были отобраны наиболее значимые параметры, служащие предикторами гиперреактивности бронхов. Построено линейное уравнение регрессии:
ΔСОС25-75 ИГХВ =-29,9 + 4,2×АМГИМ – 0,14×ΔМОС50 БРОНХОЛИТИК,
где ΔСОС25-75 ИГХВ – падение средней объемной скорости форсированного выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ в ответ на холодовую бронхопровокационную пробу (в %), АМГИМ – содержание альфа-2-макроглобулина в индуцированной мокроте (нг/мл), ΔМОС50 БРОНХОЛИТИК – прирост мгновенной объёмной скорости форсированного выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ в ответ на ингаляцию бронхолитика (в %). Регрессия значима с вероятностью 99,04%.
Таким образом, в дыхательных путях больных БА с ХГДП обнаружены признаки более низкой активности АМГ, соотнесенной с более значимой провоспалительной окислительной активностью МПО, чем у больных БА с отсутствием реакции на холод. Снижение системного контроля АМГ над воспалением в бронхах у больных БА с ХГДП ассоциировано с ухудшением вентиляционной функции лёгких и увеличением реактивности дыхательных путей. Вследствие того, что повышение регуляторной активности АМГ оказывает позитивное влияние на функцию внешнего дыхания пациентов, параметры активности данного реактанта острой фазы воспаления можно рассматривать с диагностических позиций. Показатель уровня АМГ в мокроте может быть использован в качестве критерия активации экссудативного воспаления, индуцированного холодовым бронхоспазмом, и эскалации персистенции хронического воспаления в дыхательных путях, связанных с усугублением клинико-функциональных проявлений болезни и нарастанием тяжести ее течения.
1. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Универсальный модулятор цитокинов α2-макроглобулин // Иммунология. 2004. Т.25, №5. С.302-304.
2. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции воспалительных реакций // Биомедицинская химия. 2006. Т.52, Вып.3. С.229-238.
3. Куликов Е.С., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Деев И.А., Селиванова П.А., Федосенко С.В., Кириллова Н.А. Молекулярные механизмы тяжелой бронхиальной астмы // Молекулярная медицина. 2013. №2. С.24-32.
4. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб: Наука, 2001. 423 с.
5. Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Галогенирующий стресс и его биомаркеры // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. №1. С.27-39.
6. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В. Динамика воспалительно-клеточного профиля бронхов и нейтрофильного компонента воспаления у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при применении базисной противовоспалительной терапии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Вып.60. С.16-22. doi:https://doi.org/10.12737/19935
7. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В.. Влияние нейтрофильного компонента бронхиального воспаления на уровень контроля болезни и функцию внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Вып.61. С.16-24. doi:https://doi.org/10.12737/21434
8. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Зиновьев С.В., Бородин Е.А., Ушакова Е.В., Макарова Г.А., Перельман Ю.М. Особенности бронхиального воспаления у больных астмой с гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой и осмотические триггеры // Бюллетень сибирской медицины. 2017. Т.16, №2. С.159-169. doi:https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-2-159-169
9. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.
10. Соодаева С.К., Климанов И.А. Нарушения окислительного метаболизма при заболеваниях респираторного тракта и современные подходы к антиоксидантной терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. №1. С.34-38.
11. Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. Т.22, №1. С.5-10. doi:https://doi.org/10.18093/0869-0189-2012-0-1-5-10
12. Davies M.J. Myeloperoxidase-derived oxidation: mechanisms of biological damage and its prevention // J. Clin. Biochem. Nutr. 2011. Vol.48, №1. Р.8-19. doihttps://doi.org/10.3164/jcbn.11-006fr.
13. Gagliardo R., Chanez P., Mathieu M., Bruno A., Costanzo G., Gougat C., Vachier I., Bousquet J., Bonsignore G., Vignola A.M. Persistent activation of nuclear factor-kappaβ signaling pathway in severe uncontrolled asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol.168, №10. Р.1190-1198. doi:https://doi.org/10.1164/rccm.200205-479OC
14. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2016). URL: http://www.ginasthma.com.
15. Howarth P.H., Persson C.G., Meltzer E.O., Jacobson M.R., Durham S.R., Silkoff P.E. Objective monitoring of nasal airway inflammation in rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol.115, №3 (Suppl.1). Р.414-441. doi:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2004.12.1134
16. Jin Y.-S., Park K.-K., Park J.-Y., Kim M.J., Lee W.-L., Kim H.-Y., Lee H.-J., Park E.-K. Effects of exercise induced oxidative stress and antioxidant supplementation on NF-kB activation in peripheral mononuclear cells // Korean J. Sports Med. 2000. Vol.18, №2. Р.261-270.
17. Kato Y. Neutrophil myeloperoxidase and its substrates: formation of specific markers and reactive compounds during inflammation // J. Clin. Biochem. Nutr. 2016. Vol.58, №2. Р.99-104. doi:https://doi.org/10.3164/jcbn.15-104
18. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perelman J.M., Naryshkina S.V., Maltseva T.A. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Suppl.57. Р.400.
19. Malle E., Marsche G., Arnhold J., Davies M.J. Modification of low-density lipoprotein by myeloperoxidase-derived oxidants and reagent hypochlorous acid // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol.1761, №4. Р.392-415. doi.https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2006.03.024.
20. Maltseva T.A., Pirogov A.B., Kolosov V.P., Naryshkina S.V., Ushakova E.V. Cell composition of induced sputum in patients with uncontrolled asthma and its participation in the formation of cold hyperresponsiveness // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Suppl.57. Р.401.
21. Pattison D.I., Davies M.J. Reactions of myeloperoxidase-derived oxidants with biological substrates: gaining chemical insight into human inflammatory diseases // Curr. Med. Chem. 2006. Vol.13, №27. Р.3271-3290. doi:https://doi.org/10.2174/092986706778773095
22. Wei L., Sandbulte M.R., Thomas P.G., Webby R.J., Homayouni R., Pfeffer L.M. NF kappaВ negatively regulates interferon-induced gene expression and anti-influenza activity // J. Biol. Chem. 2006. Vol.281, №17. Р.11678-11684. doi:https://doi.org/10.1074/jbc.m513286200
23. Wood L.G., Baines K.I., Fu J. et al. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma // Chest. 2012. Vol.142, №1. Р.86-93. doihttps://doi.org/10.1378/chest.11-1838
