Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Изучалась липидсинтезирующая функция печени по содержанию общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов у 270 женщин во втором триместре гестации. В первую группу (контрольную) вошли 30 женщин с физиологическим течением беременности. Основную группу составили пациентки второй, третьей, четвертой и пятой групп с хронической цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ). В каждой из них выделялись две подгруппы: А – женщины с прогрессирующей беременностью, которая закончилась родами в срок; Б – пациентки с угрозой невынашивания, лечение которой приводило к пролонгации беременности и родам на 38-40 неделях гестации. Во вторую группу были включены 60 женщин с латентной хронической ЦМВИ. Третья группа была представлена 60 больными с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:200-1:400, индекс авидности антител IgG к ЦМВ более 65%). Четвертая группа была сформирована 60 пациентками с острой фазой хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:200-1:800, индекс авидности антител IgG к ЦМВ более 65%), пятая – 60 больными с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600, индекс авидности антител IgG к ЦМВ более 65%). При сопоставлении показателей первой группы с таковыми во 2А и 2Б подгруппах не отмечалось изменения содержания общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, в то время как в 3А подгруппе выявлялись более низкие значения липопротеидов низкой плотности (3,55±0,09 ммоль/л; р<0,01), а в 3Б подгруппе наблюдалось снижение концентрации общего холестерина до 6,33±0,14 ммоль/л (в контроле 6,7±0,09 ммоль/л; р<0,05) и липопротеидов низкой плотности до 3,43±0,10 ммоль/л (в контроле 3,93±0,09 ммоль/л; р<0,001). У больных 4Б подгруппы в сравнении с первой группой регистрировались более низкие показатели общего холестерина (6,20±0,15 ммоль/л; р<0,01) и отмечался рост липопротеидов высокой плотности до 2,04±0,13 ммоль/л (р<0,05). В 5Б подгруппе наблюдалось падение концентрации общего холестерина до 5,93±0,14 ммоль/л (р<0,001 по сравнению с первой группой; р<0,05 по сравнению с подгруппой 2Б), отмечалось снижение содержания липопротеидов низкой плотности по сравнению с первой группой до 2,73±0,09 ммоль/л (р<0,001), а также увеличение концентрации липопротеидов высокой плотности до 2,06±0,10 ммоль/л (p<0,01) и триглицеридов до 1,96±0,05 ммоль/л (р<0,01). Изменение концентрации липидов в сыворотке периферической крови указывало на важную роль острой фазы хронической вирусной инфекции с четырехкратным ростом антител IgG к ЦМВ в угнетении липидсинтезирующей функции печени и в развитии угрозы невынашивания беременности.
липиды, печень, беременность, угроза невынашивания, цитомегаловирусная инфекция, титры противовирусных антител.
Известно, что реактивация хронической герпесвирусной инфекции у беременных сопровождается нарушением липидного обмена [2]. Однако до настоящего времени не установлен характер изменений липидсинтезирующей функции печени у больных с различным иммунным ответом на вирус цитомегалии (ЦМВ) во втором триместре беременности, неосложненной и осложненной угрозой невынашивания.
Цель работы – оценить липидсинтезирующую функцию печени у беременных с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) во втором триместре гестации.
Материалы и методы исследования
Оценка липидсинтезирующей функции печени проводилась посредством исследования общего холестерина (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) у 270 женщин с физиологическим течением беременности, с латентной ЦМВИ и с реактивацией хронической ЦМВИ во втором триместре гестации. Все обследованные были разделены на 5 групп. Первая группа (контрольная) была представлена 30 серонегативными по ЦМВИ женщинами с неосложненным течением беременности, которая закончилась родами в срок. При иммуноферментном анализе у них в парных сыворотках крови отсутствовали IgG и IgM к ЦМВ. Определялись антитела класса G (IgG) к вирусу простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) c титром 1:200-1:400 при отсутствии роста титра антител в динамике исследования, а также с индексом авидности антител IgG к ВПГ-1 более 65%.
Среди женщин с хронической ЦМВИ были выделены вторая, третья, четвертая и пятая группы, в каждой из которых были 2 подгруппы: подгруппа А была сформирована пациентками, у которых не отмечались симптомы угрозы невынашивания беременности; подгруппа Б состояла из женщин с признаками угрозы невынашивания, купирование которой приводило к пролонгированию беременности и родам на 38-40 неделях.
Во вторую группу (основную) вошли 60 пациенток с латентной хронической ЦМВИ (титры антител IgG к ЦМВ 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ЦМВ более 65%,), ассоциированной с латентным течением герпесвирусной инфекции (ВПГ-1) (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ВПГ более 65%). Подгруппа 2А состояла из 30 пациенток, подгруппа 2Б из 30 женщин. Во 2Б подгруппе основной причиной невынашивания явилась гормональная дисфункция с преобладанием недостаточности лютеиновой фазы.
В третью группу были включены 60 больных с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400 без четырехкратного роста титров антител IgG к ЦМВ 1:200-1:400 и индексом авидности антител IgG к ЦМВ более 65%) на фоне латентной герпесвирусной инфекции (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400 и индекс авидности IgG к ВПГ более 65%). В 3А подгруппу вошли 30, в 3Б – 30 женщин.
Четвертая группа была сформирована 60 женщинами с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, антитела IgG к ЦМВ 1:200-1:800 и индекс авидности IgG к ЦМВ более 65% на фоне латентной герпесвирусной инфекции (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ВПГ более 65%). В 4А и 4Б подгруппах находилось по 30 пациенток.
Пятую группу составили 60 женщин с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgМ к ЦМВ 1:200-1:400, четырехкратный рост титров антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600, и индекс авидности IgG к ЦМВ более 65%) на фоне латентного течения герпесвирусной инфекции (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ВПГ более 65%). В 5А подгруппу вошли 30, в 5Б – 30 больных.
Критериями включения в основную группу были: 1) одноплодная беременность; 2) латентное течение и реактивация хронической ЦМВИ; 2) пациентки с беременностью, неосложненной и осложненной угрозой невынашивания; 3) беременные, не имеющие липидемии, ожирения 1-3 степени, нейроэндокринно-обменного синдрома, сахарного диабета, заболеваний щитовидной, поджелудочной железы и надпочечников; 4) отсутствие среднетяжелых и тяжелых соматических заболеваний в стадии ремиссии или обострения, а также среднетяжелой и тяжелой акушерской патологии во втором триместре гестации; 5) отрицательные клинико-лабораторные признаки других ТОRCH-инфекций. Критерии исключения: 1) многоплодная беременность; 2) острые и обострение хронических заболеваний, обусловленные возбудителями инфекции; 3) больные со среднетяжелой, тяжелой соматической и акушерской патологией; 4) женщины с истмико-цервикальной недостаточностью и аномалиями развития матки; 5) пациентки, у которых во время предыдущей беременности диагностировалась антенатальная гибель и пороки развития плода, а также смерть детей в раннем и позднем неонатальном возрасте; 6) женщины, которые отказались участвовать в настоящем исследовании.
Определение антител IgM и IgG к ЦМВ и к ВПГ-1, их титрование осуществлялось в парных сыворотках крови (при первом обследовании и через 12-14 дней) с помощью наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест», а индекса авидности антител IgG к ЦМВ и IgG к ВПГ-1 – «ВекторЦМВ − IgG – авидность» и «Вектор ВПГ − IgG – авидность» (Россия).
В сыворотке крови у женщин определялось содержание ОХС (ммоль/л), ЛПВП (ммоль/л) и ТГ (ммоль/л) с помощью стандартных наборов «Новохол» ЗАО «Вектор-Бест», (Россия). Содержание ЛПНП (ммоль/л) находили расчетным методом по общепринятой формуле: ЛПНП = ОХС - (ЛПВП+ТГ/2,2).
В работе учитывались требования Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г. и нормативных документов «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом №200н от 01.04.2016 МЗ РФ. Работа одобрена Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД в соответствии с принципами конвенции о биомедицине и правах человека, а также общепризнанными нормами международного права, от всех здоровых и больных лиц было получено информированное согласие.
Статистическая обработка и анализ данных осуществлялась с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica 6.1. Анализируемые в работе количественные данные имели нормальное распределение, поэтому рассчитывалась достоверность различий значений по Стьюденту − вычисление средней арифметической (М), средней ошибки (m). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (p) принимался равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ липидного спектра крови показал, что по сравнению с первой группой во 2А и 2Б подгруппах не отмечалось изменение содержания ОХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ (табл. 1, 2). Это отражает менее важную роль латентной формы хронической вирусной инфекции у пациенток с беременностью, неосложненной и осложненной угрозой невынашивания, в изменении синтеза липидов в печени.
Таблица 1
Липидный спектр крови у женщин с латентным течением и реактивацией хронической ЦМВИ во втором триместре беременности (М±m)
|
Исследуемые группы |
Биохимические показатели, ммоль/л |
|||
|
ОХС |
ЛПВП |
ЛПНП |
Триглицериды |
|
|
Первая группа |
6,70±0,09 |
1,68±0,08 |
3,93±0,09 |
1,71±0,07 |
|
2А подгруппа |
6,61±0,13 р1>0,05 |
1,83±0,11 р1>0,05 |
3,67±0,11 р1>0,05 |
1,75±0,09 р1>0,05 |
|
3А подгруппа |
6,43±0,14 р1>0,05; р2>0,05 |
1,86±0,14 р1>0,05; р2>0,05 |
3,55±0,09 р1<0,01; р2>0,05 |
1,81±0,07 р1>0,05; р2>0,05 |
|
4А подгруппа |
6,29±0,14 р1<0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
1,90±0,11 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
3,27±0,10 р1<0,001; р2>0,05 р3>0,05 |
1,85±0,07 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
|
5А подгруппа |
6,12±0,14 р1<0,01; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
2,09±0,11 р1<0,01; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
2,90±0,07 р1<0,001; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
1,92±0,06 р1<0,05; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
Примечание: р1 – уровень значимости различий по сравнению с показателями первой группы; р2 – то же с показателями 2А подгруппы; р3 – то же с показателями 3А подгруппы; р4 – то же с показателями 4А подгруппы.
В 3А подгруппе наблюдалось снижение содержания ЛПНП, которое также диагностировалось у больных 3Б подгруппы. Одновременно в 3Б подгруппе отмечались более низкие значения ОХС (табл. 2). Выявленные особенности липидного спектра, по-видимому, были связаны с острой фазой хронической вирусной инфекции, на фоне которой возрастал уровень кортизола и провоспалительных цитокинов.
Таблица 2
Липидный спектр крови у женщин при латентном течении и реактивации ЦМВИ во втором триместре гестации, осложненной угрозой невынашивания, купирование которой приводило к пролонгированию беременности и родам в срок (М±m)
|
Исследуемые группы |
Биохимические показатели, ммоль/л |
|||
|
ОХС |
ЛПВП |
ЛПНП |
Триглицериды |
|
|
Первая группа |
6,70±0,09 |
1,68±0,08 |
3,93±0,09 |
1,71±0,07 |
|
2Б подгруппа |
6,52±0,12 р1>0,05 |
1,85±0,11 р1>0,05 |
3,63±0,12 р1>0,05 |
1,77±0,07 р1>0,05 |
|
3Б подгруппа |
6,33±0,14 р1<0,05; р2>0,05 |
1,88±0,11 р1>0,05; р2>0,05 |
3,43±0,10 р1<0,001; р2>0,05 |
1,83±0,07 р1>0,05; р2>0,05 |
|
4Б подгруппа |
6,20±0,15 р1<0,01; р2>0,05 р3>0,05 |
2,04±0,13 р1<0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
3,02±0,11 р1<0,001; р2>0,05 р3>0,05 |
1,89±0,06 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
|
5Б подгруппа |
5,93±0,14 р1<0,001; р2<0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
2,06±0,10 р1<0,01; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
2,73±0,09 р1<0,001; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
1,96±0,05 р1<0,01; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
Примечание: р1 – уровень значимости различий по сравнению с показателями первой группы; р2 – то же с показателями 2Б подгруппы; р3 – то же с показателями 3Б подгруппы; р4 – то же с показателями 4Б подгруппы.
У больных 4А подгруппы регистрировалось снижение содержания ОХС, участвующего в изменении структурно-функциональной организации мембран клеток и в синтезе половых гормонов (табл. 1) [2, 4]. В то же время отмечалось падение уровня ЛПНП при отсутствии достоверных различий в концентрации ЛПВП и ТГ (табл. 1).
Сопоставление контрольных показателей липидного профиля с таковыми в 4Б подгруппе показало снижение уровня ОХС до 6,20±0,15 ммоль/л (р1<0,01) и ЛПНП до 3,02±0,11 ммоль/л (р1<0,001), а также рост содержания ЛПВП до 2,04±0,13 ммоль/л (р1<0,05) при отсутствии достоверных различий концентрации ТГ (табл. 2). При сравнении показателей липидного статуса 4А и 4Б подгрупп с таковыми во 2А, 3А и 2Б, 3Б подгруппах не выявлялись существенные различия. Однако обнаруженная четко выраженная тенденция к изменению уровня ОХС и ЛПНП при реактивации хронической ЦМВИ без четырехкратного роста титров антител IgG к ЦМВ может указывать на их связь с развитием угрозы невынашивания [12].
В 5А и 5Б подгруппах наблюдались более низкие значения ОХС и ЛПНП на фоне более высокого содержания ЛПВП и ТГ (табл. 1, 2). Развитие дислипидемии у больных женщин может быть связано с цитодеструктивным гепатотропным влиянием возбудителя [5], высокими титрами антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600, содержанием провоспалительных цитокинов (TNFα), а также с активацией процессов перекисного окисления липидов [2] и падением концентрации эстрогенов и плацентарного лактогена [6]. В литературе имеются указания на важную роль ОХС в синтезе эстрогенов и прогестерона фетоплацентарным комплексом [4].
Липопротеиды плазмы крови участвуют в связывании и транспортировке стероидных гормонов (кортизола, кортикостерона, прегненолона и т.д.) [7], а также жирных кислот [10, 11]. Клеточные элементы иммунной системы взаимодействуют с апопротеиновой частью липопротеидов посредством специфических мембранных рецепторов и с помощью изменения спектра липидов, транспортируемых в лимфоциты. При полном насыщении рецепторов липопротеидами отмечается угнетение пролиферативной активности, а при недостаточном насыщении – более выраженный пролиферативный эффект. Липопротеиды (ЛПНП, ЛПВП) угнетают дифференцировку В-лимфоцитов и подавляют способность плазматических клеток синтезировать иммуноглобулины, снижают естественную клеточную цитотоксичность [1]. Поэтому, при повышении содержания ЛПВП и снижении ЛПНП у пациенток с четырехкратным ростом титров антител IgG к ЦМВ на фоне угрозы невынашивания, возможен обратный эффект, заключающийся в стимуляции антителообразования и увеличении цитотоксичности Т-лимфоцитов.
Известно, что у женщин в период беременности ЛПВП обеспечивают защиту эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов, в то время как рост концентрации ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности на фоне падения содержания ЛПВП сопровождается повреждением эндотелиоцитов и угнетением синтеза сосудорасширяющих медиаторов (простациклина, эндотелиального релаксирующего фактора) [9]. На этом фоне подъём уровня ТГ может рассматриваться как компенсаторная реакция, направленная на аварийную поддержку энергетического гомеостаза женского организма и провизорного органа [3]. В тоже время повышение уровня ТГ за счёт свободных жирных кислот, а также перекисей липидов может приводить к их накоплению в эндотелиоцитах и к активации эндотелиальной дисфункции [8]. Реактивация хронической ЦМВИ с высоким титром противовирусных антител у больных во втором триместре беременности, осложненной угрозой невынашивания, сопровождается снижением ОХС. Если увеличение последнего в эксперименте приводит к угнетению ангиогенеза [13], то при острой фазе вирусной инфекции во втором триместре гестации более низкое содержание ОХС может оказывать стимулирующее влияние на рост мелких кровеносных сосудов и их структурно-функциональную перестройку в маточно-плацентарном бассейне.
Таким образом, у больных с латентным течением и реактивацией ЦМВИ без роста титров антител IgG к ЦМВ и с увеличением титров антител IgG к ЦМВ в 4 раза во втором триместре гестации отмечается неоднотипная реакция липидсинтезирующей функции печени.
Выводы
- У больных с латентным течением хронической ЦМВИ во втором триместре беременности, неосложненной и осложненной купированной угрозой невынашивания, по сравнению с женщинами контрольной группы не отмечается достоверных изменений содержания в сыворотке крови ОХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ. Это отражает слабо выраженное влияние данной формы инфекции на синтез липидов в печени и указывает на сохранение механизмов регуляции стероидогенеза в структурах фетоплацентарной системы, обеспечивающих прогрессирование беременности до срока родов.
- Реактивация хронической ЦМВИ без четырехкратного роста титров противовирусных антител у больных во втором триместре гестации, осложненной угрозой невынашивания, по сравнению с нормальной беременностью, приводит к снижению концентрации ОХС и ЛПНП. Изменение данных биохимических показателей может быть связано с подавлением липидсинтезирующей функции печени на фоне острой фазы хронической ЦМВИ.
- У женщин с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600) во втором триместре гестации, ассоциированной с угрозой невынашивания, наблюдается снижение содержания в крови ОХС и ЛПНП, а также увеличение ЛПВП и ТГ. Развитие дислипидемии обусловлено более выраженным поражением гепатобилиарной системы у беременных на фоне повышения антигенной нагрузки, эндотоксемии, цитокинемии и выброса стрессовых гормонов.
1. Извекова В.А. Липиды мембран и функции иммунокомпетентных клеток в норме и патологии // Успехи современной биологии. 1991. Т.111, №4. С.577-590.
2. Ишутина Н.А. Перекисное окисление липидов и микровязкость мембран эритроцитов у женщин с обострением герпесвирусной инфекции // Дальневосточный медицинский журнал. 2012. №1. С.59-61.
3. Ишутина Н.А. Активность фосфолипазы А2 и состояние процессов перекисного окисления липидов в периферической крови у беременных с герпесвирусной инфекцией // Успехи современного естествознания. 2013. №2. С.12-14.
4. Луценко М.Т., Довжикова И.В. Гормональная функция плаценты при обострении цитомегаловирусной инфекции в период беременности // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014. Вып.52. С.62-67.
5. Мамаева В.А., Горячева Л.Г., Рогозина Н.В. Поражение печени при вирусных инфекциях // Инфекционные болезни. 2014. Т.12, №1. С.52-58.
6. Марусов А.П., Козлов С.А., Черняев И.И. Изменение липидного обмена и активность фосфатаз при позднем токсикозе беременных // Акушерство и гинекология. 1986. №4. С.35-37.
7. Панин Л.Е., Пахарукова М.Ю., Гуляева Л.Ф. Роль липопротеинов как транспортных форм липофильных ксенобиотиков в индукции ферментов микросомальной монооксигеназной системы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т.133, №3. С.289-291.
8. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных // Акушерство и гинекология. 1995. №6. С.5-9.
9. Супряга О.М., Бурлев В.А. Гестационная гипертензия: проспективное когортное исследование у первобеременных // Акушерство и гинекология. 1996. №3. С.16-20.
10. Титов В.Н. Транспорт липопротеидами насыщенных и полиеновых жирных кислот // Успехи современной биологии. 1997. Т.117, №2. С.240-254.
11. Титов В.Н. Липопротеины как специфичная транспортная система кровотока // Вестник РАМН. 1998. №4. С.3-7.
12. Чеботарева З.П. Некоторые показатели липидного обмена у женщин, страдающих привычным невынашиванием в первые 16 недель беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1968. 19 с.
13. Jang J.J., Ho H.K., Kwan H.H., Fajardo L.F., Cooke J.P. Angiogenesis is impaired by hypercholesterolemia: role of asymmetric dimethylarginine // Circulation. 2000. Vol.102, №12. Р.1414-1419.
