Аннотация (русский):
В обзоре литературы обобщены и изложены результаты исследований биологической роли сосудистого эндотелия в организме, универсальные механизмы регуляции его активности и нарушений функций при различной патологии. Показана роль вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов в развитии эндотелиальной дисфункции. Рассматривается значение гипоксии в формировании дисфункции сосудистого эндотелия и роли гормонов в регуляции функций сосудистого эндотелия. Особое внимание уделяется универсальным механизмам участия эндотелия в возникновении и развитии патологических состояний во время беременности. Обсуждается роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе развития гестоза. Обобщены знания об изучении эндотелиальных механизмов регуляции сократительных реакций сосудов плаценты.

Ключевые слова:
сосудистый эндотелий, физиологическая и патологическая беременность

Впервые в литературе о функциональной активности сосудистого эндотелия было заявлено в 1980 г. в статье R.F.Furchgott, J.V.Zawadzki [51]. Исследования показали, что эндотелий – это не только покров, действующий как пассивный барьер между кровью и тканями. Среди многочисленных функций указывалось на способность регулировать состояние тканевого гомеостаза и участие в регуляции кровотока. По этой причине было сделано предположение, что эндотелий сосудов является самой крупной и важной эндокринной железой в организме [18, 31, 45, 47, 56, 60].

Если суммировать большинство имеющихся литературных данных, то множество функций эндотелия можно определить следующим образом:

1. Способность к выделению вазоактивных агентов (оксид азота – NO), эндотелиального гиперполяризующего фактора релаксации (ЭГФР), эндотелина, ангиотензина I (АI), возможно, ангеотензина II (АII), простациклина, тромбоксана [31].
2. Препятствие коагуляции и участие в фибринолизе: тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов). А также образование простациклина и NO, естественных дезагрегантов, тканевого активатора плазминогена (ТАП), экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина (белка, способного связывать тромбин) и гепариноподобных гликозоаминогликанов, препятствие агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия и формированию тромба [2].
3. Участие в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета. Эндотелиоциты способны выполнять роль антигенпредставляющих клеток, экспрессируя на своей поверхности антигены, представлять их Т-лимфоцитам и секретировать интерлейкин-1 [54].
4. Ферментативная активность. Известно, что на поверхности эндотелия экспрессируется ангиотензинпревращающийся фермент (АПФ), осуществляющий конверсию АI в АII [3].
5. Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток путем секреции эндотелиального фактора роста (ЭФР) и гепариноподобных ингибиторов роста [43].
6. Защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний, обусловленных: гипоксией, гемодинамической перегрузкой, возрастными изменениями, свободнорадикальным повреждением, дислипопротеинемией, действием цитокинов, гипергомоцистеинемией, гипергликемией, гипертензией, эндогенными (почечная, печеночная недостаточность) и экзогенными интоксикациями (курение) и т.д. [42].
7. Регуляция сократимости сосудистой стенки. В таблице представлены основные эндотелиальные факторы, регулирующие сосудистый тонус.

Таблица

Основные эндотелиальные вазоконстрикторные и вазодилатирующие факторы [23]

 

Эндотелиальные факторы, регулирующие сосудистый тонус		Факторы эндотелиального происхождения, потенцирующие вазоконстрикцию
вазодилатирующие	вазоконстрикторные
Простациклин Гиперполяризующий фактор релаксации Оксид азота Эндотелиальный натрийуретический пептид	Эндотелин-1 Ангиотензин II Простагландин F2 Тромбоксан А2 Свободные радикалы Свободные жирные кислоты	Адгезивные молекулы Сосудистый фактор проницаемости Е-селектин Р-селектин Фактор Виллебранда Тромбомодулин Цитокины

 

Универсальный механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки и т.д. В упрощенном виде можно выделить три основных стимула, вызывающих «гормональную» реакцию эндотелиальной клетки [31, 49]: 1) изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига); 2) тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин); 3) циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.).

В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь, NO, ЭГФР и простациклина [45].

Таким образом, эндотелиальная функция может быть определена как баланс противоположно действующих начал – релаксирующих и констрикторных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибирования и т.д., а эндотелиальная дисфункция – нарушение равновесия указанных противоположно действующих начал, нарушающих гемоваскулярный гомеостаз. При этом большинством авторов в последнее время дисфункция эндотелия сводится к состоянию, при котором имеется недостаточная продукция NO.

Патофизиологические этапы развития эндотелиальной дисфункции представляются многообразным комплексом соединяющихся и взаимообусловленных механизмов. Однако среди них есть наиболее распространенные, играющие ключевую роль в ее развитии.

Учитывая то, что NO-синтетическую активность эндотелия многие авторы считают основной, понимание функциональной активности эндотелиоцитов во многом объясняется продукцией этого биологически активного соединения.

NO синтезируется в клетках эндотелия из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы (eNOS). Под действием различных медиаторов происходит увеличение концентрации внутриклеточного кальция, где он, связываясь, образует комплекс кальций-кальмодулин, который, выступая в роли кофактора, активирует eNOS. Реакция синтеза NO протекает при участии ряда кофакторов, таких как никотинамиддинуклеотидфосфат (НАДФ-Н), флавинадениндикуклеотид (ФАД), флавинмононуклеотид (ФMН), тетрагидробиоптерин (ВН₄), гем- и кальмодулин. NO проникает в гладкомышечные клетки и вызывает релаксацию путем активации гуанилатциклазы, тем самым увеличивая концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который, в свою очередь, опосредует эффекты NO [42, 47]. Однако существует ряд веществ, являющихся аналогами L-аргинина, как, например, ассиметричный диметиларгинин, L-N-монометиларгинин и L-нитроаргинина метиловый эфир, выступающий в роли антагонистов синтеза NO. Повышенный уровень ассиметричного диметиларгинина служит показателем эндотелиальной дисфункции [44]. ВН₄ является необходимым кофактором для синтеза NO. Недостаток ВН₄ может привести к нарушению образования NO и накоплению супероксидного аниона. Даже при нормальном синтезе NO при выраженном окислительном стрессе происходит очень быстрая его инактивация [4].

Избыточная продукция активных метаболитов кислорода (АМК) – супероксиданиона, гидроксильного радикала, гидропероксидного радикала, перекиси водорода – также способна вызывать дисфункцию сосудистого эндотелия, так как именно они преодолевают систему антиоксидантной защиты, подвергают окислению и нарушают функции таких биологических макромолекул, как ДНК, белки, углеводы, липиды [62].

Избыток АМК вызывает и другие изменения функций эндотелия сосудов: торможение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение синтеза адгезивных молекул, прилипание и проникновение моноцитов в сосудистую стенку, привлечение провоспалительных белков и клеток, повышение адгезии тромбоцитов и тромбообразования, активности апоптоза и др. [23]. Иначе говоря, повышенное образование АМК при сосудистых нарушениях [44] сопровождается выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия [58, 62]. Они (особенно супероксид-анион) обладают способностью тормозить экспрессию и снижать активность eNOS, а также связывать NO, приводя к образованию высокотоксичного пероксинитрита, вызывающего повреждение мембран и ДНК клетки, мутации, апоптоз, и способствующего развитию воспалительных процессов и других нарушений [51].

Важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. По данным V.J.Dzau [48] 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приходится на органы и ткани (10% – на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является непременным атрибутом эндотелиальной дисфункции [48].

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез АII, оказывающего мощное вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции АТ₁-рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Другой механизм, более сопряженный с собственно эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В₂-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению NO-ЭФР и повышению тонуса сосудов [23].

Еще одной составляющей частью дисфункции сосудистого эндотелия является гипоксия. Чувствительность клеток разных органов к гипоксии существенно отличается, вместе с тем, эндотелий сосудов всех органов является устойчивым к гипоксии, повреждается при ишемии значительно меньше других клеток, например, нейронов и кардиомиоцитов [59]. При гипоксии отмечены изменения адгезивных свойств, проницаемости, тромбогенной активности и другие проявления дисфункции эндотелия. Эндотелиальные клетки малочувствительны к гипоксии и повреждаются при ишемии значительно меньше других клеток. Вероятно, это связано с их способностью переходить на анаэробный энергетический обмен, а также синтезировать белки теплового шока, глюкозорегулируемые белки, ферменты, участвующие в процессе гликолиза (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа и ненейрональная энолаза), которые повышают устойчивость клеток к повреждению [25, 53].

Гипоксия вызывает выраженные изменения функциональной активности эндотелия, которые можно расценить, как компенсаторные. Острая гипоксия стимулирует появление молекул адгезии для лейкоцитов и тромбоцитов, а также фактора Виллебранда, но в тоже время есть и тенденция к увеличению тромборезистентности за счет стимуляции образования тромбоспондина-1, тормозящего образование тромбоцитарно-эндотелиальных молекул адгезии. Тромборезистентные свойства эндотелия во многом зависят от NO. При гипоксии отмечается стимуляция экспрессии гена eNOS и усиление образования NO, что имеет протективный характер, поскольку препятствует адгезии тромбоцитов и лейкоцитов за счет угнетения синтеза и секреции P-селектинов к эндотелию [57].

Немаловажную роль в регуляции функций сосудистого эндотелия играют гормоны. В частности, взаимодействие эстрогенов с мембранными рецепторами в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов может инициировать дополнительные негеномные сосудистые эффекты их влияния. Например, эстрогены могут тормозить быстрое сокращение сосудов [18]. Кроме того, прогестины могут оказывать прямые сосудистые эффекты и изменить эффекты влияния эстрогенов на сосудистое сокращение. Интересны прямые сосудистые эффекты тестостерона, которые состоят в расширении легочной и коронарной артерий [46]. У прямых негеномных эффектов гормонов есть как эндотелийзависимые, так и эндотелийнезависимые механизмы воздействия [23].

 

Эндотелий при физиологической и патологически протекающей беременности

 

Основным методом, позволяющим диагностировать состояние эндотелия во время беременности, является лабораторное определение в сыворотке крови различных веществ, синтезируемых эндотелием. По скорости и времени секреции все эндотелиальные факторы можно разделить на 4 группы: 1) факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении и в кровь (NO, простациклин); 2) факторы, накапливающиеся в эндотелии, выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, тромбоксан, Р-селектин, ТАП); 3) факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAN-1, Е-селектин, PAL-1); 4) факторы, синтезирующиеся и накапливающиеся (тканевой фактор, t-РА) либо являющиеся мембранными белками (тромбомодулин, аннексин-V, фибронектин, рецептор протеина С).

Простациклин – биологически активная субстанция, синтезируемая эндотелиальными клетками из арахидоновой кислоты, действующая через цАМФ и обладающая эффектами вазодилатации и ингибирования агрегации тромбоцитов. Уровень простациклина прогрессивно увеличивается во время беременности, достигая максимума к 28-32 неделям и незначительно снижаясь перед родами. Авторы рассматривают это как компенсаторную реакцию фетоплацентарного комплекса и сосудистого эндотелия на гиперкоагуляцию, развивающуюся во время беременности [9, 15, 16].

Мощный вазодилататор NO обладает сходными эффектами с простациклином, но действует через цГМФ. Пиковая продукция NO отмечена в 28 недель, ее снижение происходит параллельно с увеличением степени зрелости плаценты [15].

Тромбоксан – вазоконстриктор и индуктор агрегации тромбоцитов – синтезируется самими тромбоцитами и действует как ионофер кальция. Уровень тромбоксана достигает максимума к 24 неделе беременности. Мощный вазоконстиктор – эндотелин-1, обладающий также способностью увеличивать синтез простагландинов путем активации фосфолипазы А₂. Основным местом его секреции во время беременности является эндотелий сосудов фетоплацентарного комплекса. Уровень эндотелина-1 с ранних сроков беременности прогрессивно увеличивается, особенно интенсивно при формировании плаценты, достигая максимума к 16 неделе беременности, что связывают с активными процессами ангиогенеза в плацентарном ложе. Начиная с 16 недели уровень эндотелина-1 снижается, что, вероятно, связано с формированием маточно-плацентарного кровотока и увеличением объема циркулирующей крови. Начиная с 28 недели беременности, отмечается второй пик уровня эндотелина, что авторы объясняют увеличением степени зрелости плаценты [15].

Фибронектин – биологически активное вещество, образующее матрикс эндотелиальной выстилки. Увеличение уровня свободного фибринонектина является признаком повреждения эндотелия. До 16-18 недель беременности изменений его содержания не отмечается; к 24-26 неделям выявлена тенденция к его повышению, что позволяет говорить об имеющем место при физиологическом течении беременности повреждении эндотелиального слоя сосудов [15]. Аналогичные результаты получены и при определении уровня тромбомодулина, который является веществом, располагающимся на поверхности эндотелия, связывающим тромбин, что препятствует активации синтеза фибрина при одновременной активации протеина С и ингибиторов фибринолиза. Тромбомодулин может находиться в двух формах – статической и свободной. Увеличение уровня статического тромбомодулина является признаком активации эндотелия, а его снижение приводит к увеличению образования тромбина [15].

В процессе ранней постнатальной адаптации новорожденных от матерей с нормально протекающей беременностью происходит активация сосудистого звена, направленная на адаптацию ребенка к внеутробной жизни, что проявляется снижением уровня васкуло-эндотелиального фактора роста, металлопротеиназы-9, повышением количества NO, VE-кадгерина, sP-селектина в венозной крови ребенка по сравнению со смешанной пуповинной кровью. Данные маркеры, характеризующие функцию сосудистой стенки, взаимосвязаны с состоянием здоровья новорожденных, оцененных по шкале Апгар, и физическим развитием новорожденного [33, 35]. При физиологической беременности развитие плаценты, плодных оболочек и пуповины характеризуется усилением продукции рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста и ЭФР [20].

Таким образом, во время физиологически протекающей беременности в системе гемостаза наблюдается адаптационная перестройка. С одной стороны, создаются все необходимые условия для быстрой остановки кровотечения из сосудов плацентарной площадки, с другой – возникают такие реологические условия в межворсинчатом пространстве, без которых невозможно нормальное функционирование фетоплацентарного комплекса. Главным механизмом, регулирующим гемореологические свойства крови и адекватный кровоток в системе «мать-плацента-плод», является комплекс уравновешивающих друг друга свертывающих и противосвертывающих факторов.

Дисфункция эндотелия наблюдается при различных патологических состояниях во время беременности [5, 7, 13, 17, 21]. Предпосылки для повреждения эндотелия легко возникают при беременности, отягощенной анемией. Определяется высокое содержание циркулирующих эндотелиальных клеток, что является признаком дисфункции эндотелия [29]. Как было показано в ряде исследований [19, 55] анемия у беременных сопровождается формированием оксидативного стресса [24], а длительная терапия препаратами железа, как правило, способствует образованию активных форм кислорода и нарушению функции клеток эндотелия. Дисфункция эндотелия, в свою очередь, является причиной синдрома неадекватной продукции эритропоэтина на гипоксию и, таким образом, усугубляет течение анемии и является предиктором гестоза [14, 55], неблагоприятных исходов беременности и более высоко риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшей жизни [52].

На сегодняшний день большинством исследователей признается, что одним из ключевых звеньев патогенеза гестоза, определяющих его клинические проявления, является эндотелиальная дисфункции [6, 32, 39]. О повреждении эндотелия при гестозе свидетельствует появление большого количества фактора Виллебранда и эндотелина [1, 33]. Выявлено снижение активности синтеза NO до появления первых симптомов гестоза [61]. Согласно сведениям Н.И.Киселевой [13], при гестозе беременных обнаруживается уменьшение концентрации NO, что свидетельствует о функциональной активности эндотелиальной системы. Нарушение функции эндотелия у больных с гестозом проявляется снижением показателей эндотелий-зависимой вазодилатации и продолжительности времени реактивной гиперемии [36]. Количество циркулирующих в крови эндотелиальных клеток коррелирует с клиническим проявлением гестоза: артериальной гипертензией, отеками, протеинурией [12].

Большой интерес представляет изучение эндотелиальных механизмов регуляции сократительных реакций сосудов плаценты. Научные исследования, проведенные В.Н.Сидоренко и соавт. [40], свидетельствуют об усилении влияния вазоконстрикторных агентов на изолированные сосуды плаценты женщин с гестозом. Выявлено вазоконстрикторное действие серотонина и гистамина, увеличивалось чувствительность сосудов плаценты к перекиси водорода у женщин группы риска развития гестоза, а также с клиническими проявлениями патологии легкой степени, что свидетельствует об активации эндотелия в процессе манифестации гестоза [40].

По мнению С.И.Сидоровой и И.Л.Галиновой [41], в развитии гестоза особое место следует уделять нарушению функционального состояния эндотелиоцитов гематоэнцефалического барьера, о факте повреждения которых можно судить по наличию в крови специфических для головного мозга белков: глиофибриллярного кислого протеина и нейроспецифической энолазы. Данные белки авторы предлагают использовать в качестве маркеров оценки тяжести патологии.

Беременные с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией в большинстве своем также имеют эндотелиальную дисфункцию и, следовательно, входят в группу риска по развитию гестоза и плацентарной недостаточности [22, 21, 28]. Ведущую роль в эндотелиальной дисфункции у женщин при гипертензивных состояниях играет нарушение метаболизма NO [28, 38].

Эндотелиальная дисфункция развивается и в пуповинной крови новорожденных от женщин с гипертонической болезнью и гестозом, что проявляется увеличением концентрации эндотелина-1 и NO [8], VE-кадгерина, sP-селектина [34], и у недоношенных новорожденных с церебральной ишемией [27].

Маркеры эндотелиальной дисфункции выявляются у беременных, перенесших во время гестации острые респираторные инфекции и грипп [10, 11], у женщин с ожирением [30], наследственной тромбофилией [26], фетоплацентарной недостаточностью [37].

Таким образом, в настоящее время доказана роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе развития многих заболеваний в период беременности. Эндотелиальная дисфункция – патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов, при котором не обеспечивается гемореологический и иммуноинертный баланс крови. Это, в свою очередь, приводит к нарушению функции органов и систем в организме беременной, в том числе в системе «мать-плацента-плод».

1. Авруцкая В.В., Орлов В.И., Пономарева А.Ю., Крукиер И.И., Вишина А.В. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. Т.7, №17. С.1-7.

2. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Сибирский научный медицинский журнал. 2006. Т.26, №2. С.132-138.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М.: Инсайт полиграфик, 2002. 86 с.

4. Булаева Н.И., Голухова Е.З. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии // Креативная кардиология. 2013. №1. С.14-22.

5. Вереина Н.К., Чулков В.С. Течение беременности и родов, состояние эндотелия у пациенток, куривших до беременности // Журнал акушерства и женских болезней. 2010. Т.LIX, Вып.3. С.110-113.

6. Джобава Э.М., Данелян С.Ж., Судакова Г.Ю., Андреева Е.В., Доброхотова Ю.Э. Факторы дисфункции эндотелия и состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с варикозной болезнью и хронической венозной недостаточностью // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т.LXI, Вып.2. С.72-76.

7. Джобава Э.М., Некрасова К.Р., Артизанова Д.П., Хейдар Л.А., Судакова Г.Ю., Данелян С.Ж., Блинов Д.В., Доброхотова Ю.Э. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии // Акушерство, гинекология и репродукция. 2013. Т.7, №1. С.45-53.

8. Занина Е.В., Чистякова Г.Н., Газиева И.А. Функциональное состояние эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся от женщин с гипертонической болезнью // Педиатрия. 2013. Т.92, №2. С.21-23.

9. Иванова О.Ю., Газазян М.Г., Пономарева Н.А. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия при физиологическом и осложненном течении беременности // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2010. №4. С.67-72.

10. Калиматова Д.М., Шатунова Е.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции у беременных, перенесших грипп во время беременности: динамика и прогностическая ценность // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2014. № 1. Публикация 2-219. URL: //www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2014-1/5043.pdf (дата обращения: 28.01.2016).

11. Калиматова Д.М., Шатунова Е.П. Современные представления о роли маркеров дисфункции эндотелия в развитии патологии беременности при острых респираторных заболеваниях // Практическая медицина. 2015. №1(86). С.21-25.

12. Киселева Н.И. Дисфункция эндотелия при гестозе: патогенез, диагностика и лечение // Охрана материнства и детства. 2006. №1(7). С.49-56.

13. Киселева Н.И. Вазорегулирующие свойства сосудистого эндотелия при неосложненном течении беременности и беременности, осложненной гестозом // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2006. Т.5, №4. С.58-64.

14. Киселева Н.И. Циркулирующие эндотелиальные клетки как маркер дисфункции эндотелия при беременности, осложненной гестозом // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2007. Т.6, №1. С.119-125.

15. Климов В.А. Эндотелий при физиологической беременности // Акушерство и гинекология. 2006. №5. С.11-14.

16. Климов В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Акушерство и гинекология. 2008. №2. С.7-9.

17. Ковалев Е.В., Занько Ю.В., Яроцкая Н.Н. Оценка показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы крови и состояние эндотелия у пациентов при формировании задержки роста плода // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2014. Т.13, №5. С.74-80.

18. Корокин М.В., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Артюшкова Е.Б., Гладченко М.П., Толмачев Н.Е., Носов А.М. К вопросу фармакологической коррекции гипо- эстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2008. №1. С.31-35.

19. Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Барсук А.Л., Ганенков А.А., Окрут И.Е. Изменение показателей перекисного окисления липидов и состояние эндотелия у беременных с железодефицитной анемией на фоне лечения препаратом железа (III) гидроксид полимальтозат // Современные технологии в медицине. 2010. №4. С.51-56.

20. Крукиер И.И. Рецепторы сосудисто-эндотелиального и эпидермального факторов роста в плаценте, плодных оболочках и пуповине при физиологической и осложненной гестации // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2007. Т.5, №1. С.30-33.

21. Левитина Е.В., Шишкин А.Н., Ниаури Д.А. Оценка эндотелиальной дисфункции и микроальбуминурии у беременных с метаболическим синдромом // Нефрология. 2014. Т.14, №2. С.46-50.

22. Ли О.А. Оценка эндотелийзависимой вазодилатации у беременных с метаболическим синдромом // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2009. Вып.2. С.183-192.

23. Локтионова И.П., Покровский М.В., Рагулина В.А., Титарева Л.В., Денисюк Т.А., Ступакова Е.В., Корокин М.В., Сароян К.В., Лосенок С.А. Состояние функции сосудистого эндотелия при инфекционной патологии различной этиологии // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. 2012. Т.17, №4-1(123). С.20-31.

24. Луценко М.Т., Андриевская И.А., Ишутина Н.А. Морфофункциональная характеристика мембран эритроцитов у беременных, перенесших обострение герпес-вирусной инфекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. Т.154, №7. С.126-129.

25. Луценко М.Т., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Мироненко А.Г. Механизмы формирования гипоксии в период беременности и нарушение кровоснабжения плода при цитомегаловирусной инфекции // Вестник Российской академии медицинских наук. 2015. Т.10, №31. С.106-112.

26. Надеев А.П., Дробинская А.Н., Жукова В.А., Карпов М.А., Травин М.А., Черданцева Л.А. // Патоморфологические изменения и экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста в плаценте при наследственной тромбофилии // Бюллетень СО РАМН. 2014. Т.34, №2. С.66-71.

27. Панахова Н.Ф., Гусейнова С.А., Гасанов С.Ш., Гашимова Р.А., Адилова А.И. Патогенетические механизмы нарушений функций гематоэнцефалического барьера у недоношенных новорожденных с церебральной ишемией // Педиатрия. 2013. Т.92, №2. С.28-33.

28. Панова И.А., Назаров С.Б., Смирнова Е.В., Куликов С.А. Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных с различными формами гипертензивных расстройств // Мать и дитя в Кузбассе. 2014. №2. С.112-116.

29. Петухов В.С., Занько С.Н. Дефицит железа и дисфункция эндотелия как факторы риска и диагностические маркеры плацентарной недостаточности // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2011. Т.10, №3. С.55-64.

30. Писаренко Е.А., Слобожанина Е.И., Камышников В.С. Комплексное исследование метаболического состояния эндотелия, структурно-функциональные свойства эритроцитов и липидного спектра сыворотки крови как потенциальные факторы формирования антиогемических фетоплацентарных нарушений у беременных с ожирением // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. 2014. №2(10). С.41-61.

31. Покровская Т.Г. Роль фармакологической коррекции метаболического пути L-аргинина/NO при моделировании дефицита оксида азота // Кубанский научный медицинский вестник. 2008. №4. С.122-125.

32. Попова И.Г., Чаша Т.В., Кузьменко Г.Н., Ситникова О.Г., Назаров С.Б. Клинико-лабораторная оценка функции эндотелия при развитии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных от матерей с гестозом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2010. №4. С.18-22.

33. Попова И.Г., Назаров С.Б., Филькина Е.В., Кузьменко Г.Н., Ситникова О.Г. Эндотелиальная функция в период ранней постнатальной адаптации доношенных новорожденных детей // Педиатрия. 2013. Т.92, №2. С. 16-21.

34. Попова И.Г., Назаров С.Б., Кузьменко Г.Н., Ситникова О.Г., Клычева М.М. Молекулярные маркеры функции эндотелия у новорожденных // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2014. №3. С.125-126.

35. Попова И.Г., Назаров С.Б., Филькина О.М, Кузьменко Г.Н., Ситникова О.Г. Особенности эндотелиальной дисфункции в период ранней постнатальной адаптации у новорожденных от матерей с гестозом // Мать и дитя в Кузбассе. 2014. №2. С.82-86.

36. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Микроциркуляция и эндотелиальная дисфункция при гестозе в зависимости от инсерционно-делеционного полиформизма гена ангиотензин-превращающего фермента // Вестник Санкт-Петербурского университета. Медицина. 2011. №1. С.184-189.

37. Рандаренко И.Г. Состояние эндотелия сосудистого русла беременных женщин с фетоплацентарной недостаточностью // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2012. №5(23). С.422-423.

38. Рождественская Т.А., Яроцкая Н.Н. Значение дисфункции эндотелия у женщин с артериальной гипертензией во время беременности // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2013. № 6(30). С.88-95.

39. Рубахова Н.Н., Гуляева Л.С., Рубахов К.О., Васильева Л.Н., Никитина Е.В. Дисфункция эндотелия после перенесенного гестоза, как предиктор сердечно-сосудистой патологии // Медицинский журнал. 2014. №1(47). С.102-105.

40. Сидоренко В.Н., Лукша Л.С., Лукша Н.П., Пискунова И.П., Лобанок Л.М., Мазур В.А. Констрикторные эффекты серотонина на изолированных сосудах плаценты при преэклампсии // Материалы VII съезда акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь. Гродно, 2002. С.82-87.

41. Сидорова И.С., Галинова И.Л. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. Т.5, №1. С.75-81.

42. Behrendt D., Ganz P. Endothelial function. From vascular biology to clinical applications // Am. J. Cardiol. 2002. Vol.90, №10С. P.40-48.

43. Blaisdell F.W. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review // Cardiovasc. Surg. 2002. Vol.10, №6. P.620-630.

44. Cooke J.P. Does ADMA cause endothelial dysfunction? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol.20, №9. P.2032-2037.

45. Coleman H.A., Mare T., Parkington H.C. Endothelial potassium channels, endothelium-dependent hyperpolarization and the regulation of vascular tone in health and disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. Vol.31, №9. P.641-649.

46. Hinojosa-Laborde C., Craig T., Zheng W., Ji H., Haywood J.R, Sandberg K. Ovariectomy augments hypertension in aging female Dahl salt-sensitive rats // Hypertension. 2004. Vol.44, №4. Р.405-409.

47. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. 2004. Vol.109, №23(Suppl.1). P.27-32.

48. Dzau V.J. Local expression and pathophysiological role of rennin-angiotensin in the blood vessels and heart // Basic Res. Cardiol. 1993. Vol.88, Suppl.1. P. 1-14.

49. Enderman D.H., Schiffrin E.L. Endothelial Dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol.15, №8. P.1983-1992.

50. Ferdinandy P., Schulz R. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischaemia-reperfusion injury and preconditioning // Br. J. Pharmacol. 2003. Vol.138, №4. P.532-543.

51. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. Vol.288, №5789. Р.373-376.

52. Germain A.M., Romanik M.C., Guerra I., Solari S., Reyes M.S., Johnson R.J., Price K., Karumanchi S.A., Valdés G. Endothelial dysfunction: a link among preeclampsia, recurrent pregnancy loss, and future cardiovascular events? // Hypertension. 2007. Vol.49, №1. P.90-95.

53. Graven K.K., Molvar C., Roncarati J.S., Klahn B.D., Lowrey S., Farber H.W. Identification of protein disulfide isomerase as an endothelial hypoxic stress protein // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002. Vol.282, №5. P.996-1003.

54. Huang Y., Rabb H., Womer K.L. Ischemia-reperfusion and immediate T cell responses // Cell. Imunol. 2007. Vol.248, №1. P.4-11.

55. Kumar N., Chandhiok N., Dhillon B.S., Kumar P. Role of oxidative stress while controlling iron deficiency anemia during pregnancy - Indian scenario // Indian J. Clin. Biochem. 2009. Vol.24, №1. P.5-14.

56. Landmesser U., Horning B., Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. 2004. Vol.109, №21(Suppl.1). P.27-33.

57. Li H., Meininger C.J., Hawker J.R.Jr, Haynes T.E., Kepka-Lenhart D., Mistry S.K., Morris S.M.Jr, Wu G. Regulation role of arginase I and II in nitric oxide, polyamine and proline synthesis in endothelial cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. Vol.280, №1. P.75-82.

58. Narkiewicz K., Phillips B.G., Kato M., Hering D,. Bieniaszewski L., Somers V.K. Gender-selective interaction between aging, blood pressure, and sympathetic nerve activity // Hypertension. 2005. Vol.45, №4. P.522-525.

59. Nobe K., Miyatake M., Sone T., Honda K. High-glucose-altered endothelial cell function involves both disruption of cell-to-cell connection and enhancement of force development // Pharmacol. Exp. Ther. 2006. Vol.318, №2. P.530-539.

60. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. 1999. Vol.340, №2. P.115-126.

61. Speer P.D., Powers R.W., Frank M.P., Harger G., Markovic N., Roberts J.M. Elevated asymmetric dimethylarginine concentrations’ precede clinical preeclampsia, but not pregnancies with small-for-gestational-age infants // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol.198, №1. P.112-117.

62. Tentolouris C., Tousoulis D., Stefanadis C. L-arginine «paradox» in coronary atherosclerosis // Circulation. 2004. Vol.110, №7. P.71.