Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Владивосток, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Целью работы явилось изучение морфологического строения вилочковой железы у 36 доношенных новорожденных, которые погибли на 2-5 день жизни. В основную группу вошли 16 новорожденных, у которых серологическим методом и с помощью полимеразной цепной реакции диагностирована внутриутробная цитомегаловирусная инфекция. У детей этой группы выявлялись церебральная ишемия средней и тяжелой степени, субарахноидальные и перивентрикулярные геморрагии, а также маркеры локальной и генерализованной форм врожденной инфекции. Группа сравнения была представлена 20 новорожденными с антенатальным онтогенезом, неосложненным острой респираторной и герпесвирусной инфекциями, среднетяжелой и тяжелой соматической и акушерской патологией у их матерей в период беременности. Причиной их смерти являлась родовая травма, интранатальная и постнатальная гипоксия. При описании неонатального тимуса обращалось внимание на следующие его особенности: общий план строения; структурные изменения капсулы железы; строение коркового и мозгового вещества; нарушение рыхлой волокнистой соединительной ткани и кровеносных сосудов органа. Установлено, что строение вилочковой железы в основной группе отличалось от такового в группе сравнения, прежде всего преобладанием новорожденных с увеличением и уменьшением массы органа. При росте массы тимуса нередко обнаруживались подкапсульные кровоизлияния, снижалась четкость границ или полностью стиралась граница между корковым и мозговым веществом, часто выявлялись участки делимфатизации коры, тельца Гассаля, заполненные детритом. Возрастал отек междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани, отмечалось полнокровие, отек эндотелия и его десквамация в просвет кровеносных сосудов. Четко визуализировались скопления лимфоцитов в междольковой соединительной ткани. В случае снижения массы органа чаще регистрировались мелкие дольки, избыточное образование коллагеновых волокон в междольковой соединительной ткани, убыль лимфоцитов в корковом веществе и мелкие тельца Гассаля. Стимуляция роста тимуса может быть связана с прямым цитодеструктивным влиянием вируса и внутриутробного стресса, приводящего к падению содержания кортизола. В угнетении роста органа иммунопоэза важную роль играет длительная антенатальная антигенная стимуляция, более высокий уровень кортизола на фоне прогрессирующих альтеративных процессов в гландулоцитах коры супраренальных желез плода.
вилочковая железа, доношенные новорожденные, врожденная цитомегаловирусная инфекция.
Вилочковая железа у новорожденных принимает активное участие в формировании их иммунологической резистентности [1, 3, 4]. Несмотря на известную роль герпесвирусной инфекции в нарушении морфологии тимуса [2], до настоящего времени не установлен характер его структурных изменений при внутриутробной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ).
Целью работы явилось изучение морфологического строения вилочковой железы у новорожденных с врожденной ЦМВИ.
Материалы и методы исследования
Изучалось морфологическое строение вилочковой железы у 36 погибших доношенных новорожденных при различных условиях внутриутробного развития. Основную группу составили 16 новорожденных, у которых отмечалась церебральная ишемия средней и тяжелой степени, гипертензионно-гидроцефальный синдром, псевдокисты сосудистого сплетения, субэпендимальные и субарахноидальные кровоизлияния, моноцитоз, везикулез, пневмония, гепатит и менингоэнцефалит. Развитие антенатальной вирусной агрессии происходило на фоне хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности и воспаления в провизорном органе (фуникулит, хориоамнионит, децидуит). Группа сравнения была представлена 20 новорожденными с антенатальным онтогенезом, неосложненным острой респираторной и герпесвирусной инфекциями, среднетяжелой и тяжелой соматической и акушерской патологией у их матерей в период беременности. Причиной их смерти являлась родовая травма, интранатальная и постнатальная гипоксия. Все дети в исследуемых группах погибли на 2-5 день после рождения.
Верификация врожденной вирусной инфекции проводилась с помощью выявления антител IgM к ЦМВ, четырехкратного роста титров антител IgG к ЦМВ в парах мать–новорожденный, а также ДНК-возбудителя в пуповинной крови, носоглоточном аспирате и в цереброспинальной жидкости.
При аутопсии осуществляли забор участков тимуса, которые фиксировались в 10% нейтральном формалине, обезвоживались в спиртах и заливались в парафин. Общий план строения органа изучали на гистологических срезах толщиной 5-7 мкм, после окрашивания гематоксилином Бемера-эозином. Для выявления коллагеновых волокон использовалась окраска по методу ван Гизона. При сравнении частоты альтернативного распределения признаков использовали точный критерий Фишера (рф<0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
Морфологическая картина вилочковой железы у погибших основной группы отличалась от таковой в группе сравнения более выраженными альтеративными и дисциркуляторными изменениями. У детей, антенатально инфицированных вирусом цитомегалии, статистически достоверно чаще (рф<0,05) регистрировалось увеличение массы органа, мелкие дольки, геморрагии под капсулой органа, значительные отечно-дистрофические изменения междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани, а также соединительнотканного каркаса кровеносных сосудов (табл. 1, рис.). Возрастала частота (рф<0,05) визуализации резко выраженного полнокровия, отека эндотелиоцитов, а также десквамации клеток эндотелия в просвет сосудов. Только у новорожденных основной группы обнаруживали тимус, масса которого составляла менее 6 граммов (табл. 1).
Таблица 1
Морфологическое строение вилочковой железы у погибших доношенных новорожденных с врожденной ЦМВИ (число случаев, абс.)
|
Показатели |
Исследуемые группы |
рф |
|
|
Сравнения (n=20) |
Основная (n=16) |
||
|
Увеличение массы органа |
2 |
9 |
<0,05 |
|
Снижение массы органа |
- |
5 |
- |
|
Мелкие дольки |
1 |
8 |
<0,05 |
|
Подкапсульные кровоизлияния |
3 |
12 |
<0,05 |
|
Резко выраженный отек междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани |
2 |
9 |
<0,05 |
|
Скопления лимфоцитов в междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани |
4 |
13 |
<0,05 |
|
Мелкие кровоизлияния в междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани |
6 |
7 |
>0,05 |
|
Резко выраженный отек периваскулярной рыхлой волокнистой соединительной ткани |
5 |
8 |
>0,05 |
|
Резко выраженное полнокровие сосудов |
1 |
9 |
<0,05 |
|
Выраженный отек эндотелия |
4 |
14 |
<0,05 |
|
Значительная десквамация эндотелиоцитов |
3 |
12 |
<0,05 |
Примечание: здесь и далее рф – степень достоверности различия между группами.
|
|
|
|
|
А
|
Б
|
В
|
|
|
|
|
|
Г
|
Д
|
Е
|
Рис. Вилочковая железа новорожденного с врожденной ЦМВИ, 5 дней. IgM к ЦМВ, ДНК+ к ЦМВ. Окраска гематоксилином Бемера-эозином. Ок. 10. Об. 40.
А. На фоне полнокровия сосудов и кровоизлияния в капсуле железы выявляются крупные скопления лимфоцитов.
Б. В междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани обнаруживается избыточное количество коллагеновых волокон (окраска по ван Гизону).
В. Выселение лимфоцитов в междольковую рыхлую соединительную ткань на фоне полнокровия сосудов.
Г. На фоне участков делимфатизации, резко выраженного полнокровия и расширения сосудов встречаются очаговые кровоизлияния.
Д. В корковом веществе среди лимфоцитов и единичных телец Гассаля определяются клетки с округлым, крупным гиперхромным ядром, окруженным ободком эозинофильной цитоплазмы.
Е. В мозговом веществе выявляются мелкие тельца Гассаля с гомогенным эозинофильным содержимым, а также крупные тельца Гассаля с деструктивно-измененными клетками и кальцификацией.
Данные таблицы 2 и представленные рисунки свидетельствуют о том, что в вилочковой железе у погибших основной группы чаще, чем в группе сравнения (рф<0,05) наблюдалось снижение четкости границ и отсутствие границы между корковым и мозговым веществом, участки делимфатизации (рис. Г), мелкие тельца Гассаля (рис. Д), а также их дегенеративные формы, в центральной части которых обнаруживались эозинофильные массы, разрушенные ядра клеток и соли кальция (рис. Е).
Таблица 2
Состояние коркового и мозгового вещества вилочковой железы у погибших доношенных новорожденных с врожденной ЦМВИ (число случаев, абс.)
|
Показатели |
Исследуемые группы |
рф |
|
|
Сравнения (n=20) |
Основная (n=16) |
||
|
Снижение четкости границ между корковым и мозговым веществом |
2 |
9 |
<0,05 |
|
Отсутствие границы между корковым и мозговым веществом |
1 |
7 |
>0,05 |
|
Резко выраженная делимфатизация коркового вещества |
1 |
8 |
<0,05 |
|
Мелкие тельца Гассаля |
1 |
9 |
<0,05 |
|
Крупные тельца Гассаля |
5 |
6 |
>0,05 |
|
Дегенеративные формы телец Гассаля |
2 |
10 |
<0,05 |
|
Кровоизлияния в тельца Гассаля |
- |
4 |
- |
|
Мелкие кровоизлияния в корковом веществе |
3 |
7 |
>0,05 |
Только у детей, внутриутробно инфицированных ЦМВ, выявлялись кровоизлияния в полость телец Гассаля. Частой морфологической находкой являлись участки скопления лимфоцитов в капсуле (рис. А) и междольковой соединительной ткани (рис. В), а также увеличение коллагеновых волокон в рыхлой волокнистой соединительной ткани между дольками тимуса (рис. Б).
При массе тимуса более 14 граммов под капсулой органа часто выявлялись мелкие геморрагии, стирались или отсутствовали границы между корковым и мозговым веществом, снижалось количество лимфоидных элементов, возрастала частота их деструктивных изменений, обнаруживались тельца Гассаля, в центральной части которых определялись фрагменты ядер и соли кальция, отек соединительной ткани и резко выраженное полнокровие. Во внутриорганных венах и артериях преобладали крупные эндотелиоциты, а также десквамация эндотелиальных клеток в просвет кровеносных сосудов. В вилочковой железе массой менее 6 граммов четко визуализировались мелкие дольки, обилие коллагеновых волокон в междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани и скопления лимфоцитов, снижение количества лимфоцитов в корковом веществе, а также мелкие тельца Гассаля.
Показано, что внутриутробный стресс, в том числе и обусловленный хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточностью, сопровождается повышением уровня кортизола в пуповинной крови [5, 10], а также развитием тимомегалии с акцидентальной трансформацией железы [3].
Обострение ЦМВИ у матерей в период беременности может индуцировать активацию системного воспалительного ответа у их потомства. Так, при генерализованной инфекции (сепсис) у новорожденных часто диагностируется акцидентальная инволюция вилочковой железы, которая проявляется картиной «звездного неба», в результате апоптоза и убыли лимфоцитов в корковом слое железы, увеличением телец Гассаля, среди которых встречаются морфологические формы с дезорганизацией, некротическими изменениями и кальцификацией. Длительное течение внутриутробной инфекции сопровождается снижением содержания лимфоцитов в корковом веществе и площади долек, конденсацией и дегенеративными изменениями телец Гассаля [6].
Таким образом, в патогенезе нарушения структурно-функционального состояния вилочковой железы важная роль отводится активации системного воспаления и развитию плацентита у их матерей в период беременности [7, 9], цитодеструктивному и токсическому влиянию ДНК вирусов на стероидогенез в гландулоцитах коры надпочечников [2], антигенной стимуляции [3], а также дисциркуляторным процессам в головном мозге и поражению диэнцефальной области, участвующих в регуляции синтеза гормонов в коре супраренальных желез [8]. Известно, что наиболее интенсивный рост вилочковой железы наблюдается у внутриутробного плода на 22-24 неделях гестации [1]. Поэтому врожденная ЦМВИ может не только стимулировать рост вилочковой железы, но и угнетать её развитие на фоне прямого контакта возбудителей с эпителиальными и соединительнотканными элементами органа иммунопоэза, более высоких показателей кортизола, эндотоксикоза и цитокинемии [5, 7, 8].
Вышеуказанные морфологические изменения тимуса у доношенных с врожденной ЦМВИ могут снижать их иммунологическую резистентность и адаптационные реакции в постнатальном онтогенезе.
Выводы
- У погибших доношенных новорожденных с врожденной ЦМВИ в сопоставлении с детьми аналогичного возраста группы сравнения чаще наблюдается увеличение массы тимуса. Только на фоне данной антенатальной вирусной агрессии встречаются новорожденные с малой массой органа иммунопоэза. Особенности роста вилочковой железы у новорожденных могут быть обусловлены различной степенью выраженности цитодеструктивного влияния возбудителя, нарушения стероидогенеза и «поломки» основных звеньев регуляции системы «кора фетальных надпочечников – тимус».
- В вилочковой железе у доношенных новорожденных с врожденной ЦМВИ, в отличие от органа иммунопоэза у детей с онтогенезом, неосложненным острыми инфекционными и обострением хронических соматических заболеваний у их матерей в период гестации, часто встречается отек и повышение извитости коллагеновых волокон междольковой рыхлой соединительной ткани, резко выраженное полнокровие, отек эндотелиоцитов и их десквамация в просвет кровеносных сосудов. Это позволяет утверждать о нарушении обменно-трофической функции соединительной ткани и кровеносных сосудов, что затрудняет процесс доставки метаболитов к тимоцитам, усложняет процесс регуляции их роста и дифференцировки, а также межклеточную кооперацию.
- При снижении массы тимуса у антенатально инфицированных вирусом цитомегалии доношенных новорожденных, в сопоставлении с таковым у детей группы сравнения, возрастает число мелких долек, избыточное коллагенообразование и скопление лимфоцитов в междольковой рыхлой волокнистой соединительной ткани, количество мелких единичных телец Гассаля в корковом веществе. В перестройке морфологического строения железы, по-видимому, важную роль играет прямое и продолжительное опосредованное негативное влияние возбудителя инфекции на формирование её коркового и мозгового вещества.
- Увеличение массы вилочковой железы у доношенных новорожденных с врожденной ЦМВИ, в сравнении с органом иммунопоэза детей аналогичного срока гестации, в антенатальном онтогенезе которых отсутствуют вирусные инфекции, среднетяжелая и тяжелая соматическая и акушерская патология у их матерей во время беременности, сопровождается мелкими кровоизлияниями под капсулой органа, снижением четкости или исчезновением границ между корковым и мозговым веществом, появлением участков делимфатизации, преобладанием деструктивных форм телец Гассаля, альтеративных изменений тимоцитов, отеком, полнокровием и патологическими изменениями эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов. Нарушения структурной организации тимуса можно объяснить прогрессирующим угнетением стероидогенеза в фетальных надпочечниках в результате частого истончения коры и появления в ней аденоматозноподобных структур – маркеров более низкой гормональной активности.
1. Кошелева Н.Г., Зубжицкая Л.Б. Исходы беременности, иммуноморфологическое состояние плаценты после острой респираторно-вирусной инфекции, перенесенной беременной, профилактика, лечение // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. Т.54, Вып.3. С.12−18.
2. Луценко М.Т., Андриевская И.А., Довжикова И.В. Морфофункциональная характеристика фетоплацентарного комплекса у беременных, перенесших обострение герпес-вирусной инфекции, и патоморфологические изменения в органах плода // Архив патологии. 2010. Т.72, №4. С.47−49.
3. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н., Алиева А.А., Кущ А.А., Парсегова Т.С., Фомина В.Л., Коноплева Т.Н. Вирусная инфекция среди причин мертворождения по материалам аутопсии и вирусологических исследований // Детские инфекции. 2011. Т.10, №2. С.8−14.
4. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка: руководство для врачей. Т.2 / под ред. Т.Е.Ивановской, Б.С.Гусман. М.: Медицина, 1981. 288 с.
5. Рец Ю.В. Прогностическое значение регуляторных и адаптационных процессов в системе мать-плацента-плод в исходе беременности и родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. Т.7, №2. С.18−24.
6. Самсыгина Г.А., Шабалов Н.П., Талалаев А.Г., Милованов А.П., Глуховец Н.Г., Глуховец Б.И. Системный воспалительный ответ новорожденных // Архив патологии. Приложение. Сепсис новорожденных. 2004. С.15-20.
7. Сергеева В.А., Шабалов Н.П., Александрович Ю.С., Нестеренко С.Н. Влияние плацентарного воспаления на развитие эндотелиальной дисфункции у новорожденных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2010. Т.55, №6. С.13−19.
8. Сиротина О.Б. Роль ультразвукового исследования в диагностике тимомегалии у детей в неонатальном периоде (лекция) // Дальневосточный медицинский журнал. 2000. №3. С.117−120.
9. Цинзерлинг А.В., Глуховец Н.Г. Проведение расширенных патологоанатомических исследований плодов и последов при поздних самопроизвольных выкидышах // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. Т.39, №2. С.8−10.
10. Francisco R.P., Miyadahia S., Zugaib M. Predicting pH at birth in absent or reversed end-diastolic velocity in the umbilical arteries // Obstet. Gynecol. 2006. Vol.107, №5. Р.1042−1048.
