Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
ГРНТИ 76.01 Общие вопросы медицины и здравоохранения
ОКСО 06.07.01 Биологические науки
ББК 201 Человек и окружающая среда. Экология человека. Экология в целом. Охрана природы
ТБК 5703 Общие работы по здравоохранению и медицинской науке
Эозинофильный сегмент воспаления дыхательных путей представляет одно из базисных звеньев патогенеза бронхиальной астмы (БА). Целью настоящей работы явилась комплексная характеристика эозинофильного звена воспаления во взаимосвязи с клинико-функциональными показателями болезни у больных БА при холод-индуцированном бронхоспазме. В исследовании приняли участие 94 больных БА с неконтролируемым течением заболевания (17,5±0,6 баллов АСТ). Больным оценивали функцию внешнего дыхания до и после пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ), проводили забор и цитологическое исследование индуцируемой (ИМ) и спонтанно продуцируемой мокроты до и после пробы ИГХВ, а также анализ периферической крови. Объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1 ) составил в среднем 95,6±1,8% от должного. В клеточном составе ИМ в среднем по общей группе найдено повышенное процентное содержание эозинофилов и нейтрофилов, которое достоверно увеличивалось по воздействием холодового триггера (эозинофилов с 9,8±1,07 до 13,3±1,0%, р=0,011; нейтрофилов с 48,9±1,53 до 52,8±1,36%, р=0,022). По результатам реакции дыхательных путей на ИГХВ были сформированы две группы: 1 группа (n=33) с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) и 2 группа (n=61) без признаков ХГДП. По данным анамнеза, у 48% больных 1 группы и 66% больных 2 группы (χ 2 =1,95; р>0,05) противовоспалительное лечение носило нерегулярный характер, либо отсутствовало. Больные 1 группы по сравнению со 2 группой имели более низкий уровень АСТ (15,6±1,0 и 18,6±0,8 баллов, р=0,021), МОС 25-75 (66,1±4,0 и 76,9±3,5%; р=0,035). Исходно высокий уровень эозинофилов ИМ (≥2% эозинофилов в ИМ) присутствовал у 81% больных 1 группы и 85% больных 2 группы (р>0,05). Воздействие холодного воздуха приводило к увеличению гранулоцитарного звена клеточных элементов ИМ в обеих группах. В анализе периферической крови абсолютное количество эозинофилов у пациентов 1 группы было выше, чем во 2 группе (186,0 [156,0; 224,0] и 129,0 [112,0; 192,0] в мкл; р=0,007). Найдена тесная связь между АСТ (баллы), базовыми фактическими величинами проходимости мелких дыхательных путей (МОС 75 ) и абсолютным количеством эозинофилов периферической крови (r=-0,33; р=0,031 и r=-0,31; р=0,025, соответственно). Таким образом, больные с отсутствием контроля БА характеризуются индукцией гранулоцитарного клеточного воспаления в бронхах под влиянием холодового триггера. Снижение уровня контроля над заболеванием и функции внешнего дыхания у больных БА с ХГДП ассоциируется с увеличением абсолютного количества эозинофилов в периферической крови.
легкая бронхиальная астма, неконтролируемое течение астмы, холодовая гиперреактивность дыхательных путей, эозинофильный паттерн воспаления бронхов
Формирование современными доказательными исследованиями фенотипов бронхиальной астмы (БА),
дифференцируемых по клиническим проявлениям, ведущему триггеру и характеру воспаления дыхательных
путей, существенно расширило представления о гетерогенности природы заболевания, позволив разработать
ряд безопасных и высокоэффективных средств терапии [2, 7, 16, 19, 20]. Несмотря на внедрение предлагаемых
новых фармакологических программ, в условиях реальной клинической практики сохраняется возможность
терапевтических неудач и трудности достижения хорошего контроля болезни [11, 14, 15]. В этой связи остаётся
актуальной в аспекте прогноза течения заболевания проблема воспаления дыхательных путей со свойственной
ему манифестацией не только на локальном, но и на системном уровне.
В работах по диагностическому значению морфологического фенотипирования БА нейтрофильный
фенотип считается наиболее присущим во время обострения болезни, тогда как период ремиссии ассоциируется
с эозинофильным воспалительным фенотипом, сопровождающим хороший ответ пациентов на лечение
ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и анти-IL-5 препаратами [7]. Согласно данным ряда
исследований, посвящённых клинико-морфологической концепции холодовой гиперреактивности дыхательных
путей (ХГДП), нейтрофилия бронхиального инфильтрата при БА является фактором инициации и нарастания
резистентности к ИГКС. В условиях нейтрофилии происходит усугубление воспалительной реакции в бронхах
и, как следствие, клинических проявлений астмы, снижается уровень контроля над болезнью, отмечается
ухудшение проходимости дыхательных путей и увеличение частоты развития реакции бронхов на холодовой
стимул [3, 5]. Между тем, оба звена популяции гранулярных лейкоцитов – как нейтрофилы, так и эозинофилы –
в равной степени рассматриваются в роли эффекторов базисных явлений патогенеза БА – воспаления и
оксидативного стресса. Гранулоциты генерируют окислительные процессы, продуцируют активные формы
кислорода и свободные радикалы, синтезируют и активируют провоспалительные медиаторы, участвуя
посредством синергических и антагонистических взаимодействий Тh2 и Тh1 типов цитокинов в регуляции
ответа бронхов на триггер [10].
Определённый интерес представляет проблема взаимоотношений локального и системного
эозинофильного воспаления у больных БА, с большой вероятностью подвергающегося изменениям при холод-
индуцированном бронхоспазме, с клиническими и патофизиологическими параметрами болезни. Предстоит
оценить возможность влияния статуса эозинофилов в бронхах и крови на течение БА у больных с ХГДП, в том
числе, диагностическую и прогностическую ценность генерализации воспалительного пула эозинофилов.
Целью настоящей работы явилась комплексная характеристика эозинофильного звена воспаления во
взаимосвязи с клинико-функциональными показателями болезни у больных БА при холод-индуцированном
3
бронхоспазме.
Материалы и методы исследования
Проведено клинико-функциональное обследование 94 больных (средний возраст 39,9±1,2 лет), обоего
пола (46 мужчин, 48 женщин) с диагнозом персистирующей БА лёгкого и среднетяжёлого течения, согласно
критериям GINA [12].
Клиническое исследование выполнено с учетом требований Хельсинкской декларации «Этические
принципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов» с поправкой 2013 г.,
и нормативных документов «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации»,
утвержденных Приказом №200н от 01.04.2016 МЗ РФ. Все пациенты подписывали информированное согласие
на участие в исследовании в соответствии с протоколом, одобренным локальным Комитетом по
биомедицинской этике Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания (протокол №120/1
от 25.10.17).
Уровень контроля астмы, согласно опроснику Asthma Control Test (ACT, Quality Metric Inc., 2002) перед
началом исследования составил 17,5±0,6 баллов, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1 ) –
95,6±1,8%. Из общего числа обследованных только одна треть больных систематически получала стандартную
терапию низкими дозами ИГКС (≤500 мкг/сутки по беклометазону дипропионату), у двух третей больных
лечение носило несистематический характер, либо отсутствовало.
Дизайном исследования предусматривалось мониторирование клинических симптомов астмы;
исследование функции внешнего дыхания с анализом кривой поток–объем форсированного выдоха на аппарате
Easy on-PC (nddMedizintechnik AG, Швейцария) с оценкой динамики ОФВ 1 (ΔОФВ 1БЛ , в %) на введение 4 доз β 2 -
агониста (сальбутамол, 100 мг); выявление реакции дыхательных путей (ΔОФВ 1ИГХВ , в %) на холодовой стимул
путём проведения стандартной 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным (-20ºС) воздухом
(ИГХВ) [6]. Больным осуществлялся сбор образцов индуцированной мокроты (ИМ) по стандартной методике
под спирометрическим контролем [9], сбор спонтанно продуцируемой мокроты после проведения пробы
ИГХВ. Цитологическое исследование мокроты выполнялось не позднее 2 часов после её получения по
стандартной методике, при помощи светооптической иммерсионной микроскопии с подсчётом не менее 400
клеток в 100 полях зрения в центральных и периферических частях препарата. Подсчитанное число клеток
выражали в процентах. В утренние часы выполнялся забор периферической крови из пальца с целью
определения абсолютного (в расчёте на 1 мкл крови) и относительного (при подсчете на 100 клеток, в
процентах) количества эозинофилов.
Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов
вариационной статистики. Для определения уровня статистической значимости различий использовали
параметрический критерий (t) Стьюдента (парный, непарный), в случаях негауссовых распределений –
непараметрический критерий Колмогорова-Смирнова, парный критерий Уилкоксона. С целью определения
степени связи между двумя случайными величинами проводили корреляционный анализ, рассчитывали
коэффициент корреляции (r). Для всех величин принимался во внимание минимальный уровень значимости (р)
0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам анализа базовых значений клеточного состава ИМ в общей группе больных БА
обнаружено повышенное процентное содержание эозинофилов и нейтрофилов (в среднем 9,8±1,07 и
48,9±1,53%, соответственно) (рис. 1). Кратковременное воздействие холодового триггера приводило к
достоверному увеличению содержания этих клеток в мокроте (13,3±1,0%, р=0,011; 52,8±1,36%, р=0,022,
соответственно). Кроме того, в ответ на пробу ИГХВ наблюдалось значимое усиление цитоза с 2,48±0,25 до
3,13±0,32% (р=0,0008).
0102030405060
нейтрофилы
эозинофилы
макрофаги
исходно
после пробы ИГХВ
%
р=0,00001
р=0,022
р=0,011
4
Рис. 1. Динамика показателей клеточного состава мокроты до и после пробы ИГХВ в общей группе
больных БА
Для того чтобы оценить характер клеточных изменений в мокроте у лиц с разными типами реакции на
холодовой стимул, больные были объединены в 1 группу (33 больных) с ХГДП и 2 группу (61 больной) без
признаков ХГДП (ΔОФВ 1ИГХВ =-18,4±1,3 и -2,2±0,6%, соответственно; р=0,00000001).
При анализе исходных цитограмм у больных исследуемых групп прослеживались явления цитоза со
статистически достоверным преобладанием его в мокроте пациентов 1 группы по отношению ко 2 группе
(3,4±0,68 и 2,1±0,13%, соответственно; р=0,02), в ответ на холодовую бронхопровокацию цитоз значимо
увеличивался только у лиц 2 группы (3,3±0,35 и 3,13±0,32%, соответственно; р=0,0002). Со стороны
гранулоцитов и в 1, и во 2 группах прослеживались те же тенденции, что и в общей группе больных:
воздействие холодного воздуха приводило к росту содержания этих эффекторных клеток в бронхиальном
секрете (рис. 2).
нейтрофилыэозинофилы макрофаги
0
10
20
30
40
50
60
1 группа исходно
1 группа после ИГХВ
2 группа исходно
2 группа после ИГХВ
р=0,003
р=0,031
р=0,015
р=0,041
р=0,024
%
Рис. 2. Динамика показателей клеточного состава мокроты до и после пробы ИГХВ у больных 1 и 2
группы (р – парный критерий Уилкоксона).
5
Частота 0 8 2 5 1 1 0 3 2 0 1 1 2 0 0 0 0 1 3 1 0 1
8 █
█
7 █
█
6 █
█
5 █ █
█ █
4 █ █
█ █
3 █ █ █ █
█ █ █ █
2 █ █ █ █ █ █ █
█ █ █ █ █ █ █
1 █ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █
█ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █ █
----------------------------------------------------------------------------
Эоз им 1.20 7.44 13.68 19.92 26.16 32.40
Частота 0 23 14 3 1 5 1 1 1 2 2 2 0 1 1 0 1 1 0 0 1 0
22 █
20 █
18 █
16 █
14 █ █
12 █ █
10 █ █
8 █ █
6 █ █
4 █ █ █
2 █ █ █ █ █ █ █
----------------------------------------------------------------------------
Эоз им 1.00 9.88 18.76 27.64 36.52 45.40
Рис. 3. Частота встречаемости эозинофилов в мокроте у больных 1 (верхняя гистограмма) и 2 групп
(нижняя гистограмма).
Средние значения базового содержания эозинофилов в дыхательных путях, как в общей группе, так и
при разделении пациентов по реакции на пробу ИГХВ, указывали на принадлежность воспалительного
паттерна большинства больных к эозинофильному (≥2% эозинофилов в клеточном составе мокроты) [10].
Менее 2% эозинофилов в мокроте присутствовало лишь у 19% больных 1 группы и у 15% больных 2 группы
(χ 2 =0,25; р>0,05) (рис. 3), после пробы ИГХВ у этих больных (за исключением 3 больных 1 группы и 4 больных
2 группы) наблюдалось увеличение содержания эозинофилов в мокроте более 2%. В обеих группах воздействие
холода приводило также к увеличению в мокроте нейтрофилов при относительном уменьшении числа
макрофагов. Увеличение количества гранулоцитов мокроты по окончании пробы ИГХВ рассматривалось нами
как свидетельство холод-индуцированной стимуляции локального воспаления в бронхах.
Отсутствие статистически достоверных межгрупповых различий в структурном ответе эозинофильного и
нейтрофильного сегментов инфильтрата бронхов, скорее всего, было вызвано тем, что у 48% больных 1 группы
и 66% больных 2 группы (χ 2 =1,95; р>0,05) противовоспалительное лечение носило бессистемный характер,
либо отсутствовало, а у больных, получавших терапию, не приводило к адекватной коррекции воспаления и
предполагаемому протективному противовоспалительному эффекту, являясь недостаточным в осуществлении
дифференцированного подхода, учитывающего тип бронхиальной гиперреактивности. Эскалация
эозинофильного и нейтрофильного воспаления у пациентов с отсутствием ХГДП, не получавших эффективную
терапию на этапах, предшествующих исследованию, обусловила фактическое уравнивание воспалительных
статусов бронхов больных с различными типами реакции дыхательных путей на ИГХВ.
По итогам холодовой бронхопровокационной пробы нами не обнаружены отличия в показателях
гранулоцитарного звена воспаления дыхательных путей между пациентами 1 и 2 групп, что не исключает
поиска этих различий в дальнейшем, при более углублённом исследовании воспалительного профиля
бронхиального секрета в сочетании с изучением воспалительных реакций крови. Ввиду неконтролируемого
течения астмы, исследуемые больные, в большинстве своём, имели эозинофильный характер воспаления
бронхов, в отличие от смешанного, который мы наблюдали у больных тяжелой неконтролируемой БА с ХГДП.
Смешанный фенотип характеризуется морфофункциональной активацией нейтрофилов, ассоциируется с
прогрессированием симптомов болезни и нарушений вентиляционной функции лёгких [4]. Ранее нами было
6
показано, что у лиц с высоким содержанием нейтрофилов в мокроте увеличение числа эозинофилов значимо
влияло на проходимость дыхательных путей и величину реакции бронхов после ингаляции бронхолитика, что
приводило к потере контроля БА [3, 5]. Однако сопоставление данных цитограмм с клинико-функциональными
параметрами в настоящем исследовании выявило некоторую диссоциацию: превалирующий эозинофильный
тип воспаления не был предопределяющим в развитии и приумножении реакции бронхов на ИГХВ, а скорее
был сопряжён с ухудшением клинических и патофизиологических проявлений астмы, ассоциированной с
ХГДП.
Присутствие ХГДП у больных 1 группы, по сравнению со 2 группой, утяжеляло течение болезни, что
характеризовалось достоверно более низкими показателями контроля над заболеванием, по данным вопросника
АСТ, более значимыми нарушениями проходимости дистальных бронхов и высоким приростом ОФВ 1 в ответ
на пробу с бронхолитиком (табл. 1). Как было показано нами ранее, больные БА с ХГДП имеют трудности в
достижении контроля над заболеванием, связанные с неэффективностью проводимой противовоспалительной
терапии, персистенцией реакции дыхательных путей на холодовое воздействие [13, 18]. Одной из причин
может служить переход бронхиального воспаления с клеточно-органного на системный, организменный
уровень. Для оценки влияния генерализованного воспаления на функциональное состояние дыхательных путей
при неконтролируемом течении легкой БА была предпринята попытка найти взаимосвязь между ХГДП и
особенностями клеточного состава периферической крови.
Таблица 1
Функция внешнего дыхания и уровень контроля заболевания больных БА (М±m)
Показатели 1 группа 2 группа р
ОФВ 1 , % 91,3±2,7 98,0±2,4 0,08
ОФВ 1 /ЖЕЛ,% 73,7±1,5 76,6±1,1 0,08
МОС 25-75 ,% 66,1±4,0 76,9±3,5 0,035
ОФВ 1БЛ , % 16,8±3,7 8,4±1,1 0,006
АСТ, баллы 15,6±1,0 18,6±0,8 0,021
Примечание: БЛ – изменение показателя в ответ на введение бронхолитика.
Существуют научные исследования, в которых доказано, что бронхоконстрикторный эффект находится в
прямой зависимости от медиаторной активности эозинофилов. В результате дегрануляции эозинофилов
происходит экзоцитоз в ткани бронхов синтезированных в эозинофильных гранулах цистеиниловых
лейкотриенов (LTС4, LTD4 и LTE4) [1, 8] и цитотоксичного эозинофильного катионного протеина (ECP),
вызывающего деструкцию бронхиального эпителия [10]. Высокая концентрация тучных клеток и эозинофилов
в слизистой оболочке дистальных бронхов коррелирует с развитием бронхиальной гиперреактивности [10, 21].
Тучные клетки продуцируют и секретируют IL-5, PAF – фактор агрегации тромбоцитов и стимуляции секреции
гистамина, LTB4, вызывающий агрегацию и дегрануляцию нейтрофилов, а также активацию лейкоцитов и
миграцию нейтрофилов и эозинофилов в очаг воспаления [10]. При этом индуцируется высвобождение ECP,
который, в свою очередь, стимулирует тучноклеточный синтез и секрецию гистамина и простагландина D2,
являющегося хемоаттрактантом для эозинофилов и Th2 лимфоцитов посредством связывания рецептора
CRTH2, регулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов [10, 17].
Найденные нами при исследовании лейкоцитарной формулы периферической крови больных 1 и 2 групп
средние показатели относительного количества эозинофилов (табл. 2) свидетельствовали не в пользу
генерализации эозинофильного воспаления. Данное обстоятельство с наибольшей вероятностью могло быть
обусловлено лёгким течением болезни у пациентов с ХГДП, сопровождающимся адаптивным ограничением
локального воспалительного процесса. Что касается абсолютного количества эозинофилов, то, в отличие от
процентной доли клеток в лейкоцитарной формуле, не имеющей межгрупповых различий, содержание
эозинофилов в расчёте на один микролитр крови больных с ХГДП было достоверно выше, чем в группе с
отсутствием реакции бронхов на ИГХВ (табл. 2).
Таблица 2
Базовый уровень содержания эозинофилов в периферической крови больных БА (Me [Q1; Q3])
Показатель 1 группа 2 группа р
Эозинофилы, абсолютное количество в мкл 186,0 [156,0; 224,0] 129,0 [112; 192,0] 0,007
Эозинофилы, относительное количество (%) 3,0 [2,0; 3,5] 3,0 [2,0; 4,0] >0,05
При сопоставлении клинико-функциональных и лабораторных данных было обнаружено, что значения
суммарного показателя контроля над БА (АСТ, баллы) и базовые фактические величины проходимости мелких
дыхательных путей (МОС 75 ) у исследованных пациентов находились в обратной корреляционной зависимости
от абсолютного количества эозинофилов в периферической крови (r=-0,33; р=0,031 и r=-0,31; р=0,025,
соответственно). Генерализация воспалительного процесса, стимулируемая генетически детерминированными
особенностями иммуногенеза, супрессией иммунной и антиоксидантной защиты, может обусловливать
7
рефрактерность к проводимой терапии, модулировать инертность снижения клинических проявлений астмы,
потенцировать возможность обострений даже при лёгком течении болезни. По некоторым данным, при лёгкой
астме тяжёлые обострения случаются в 30-40% случаях и требуют оказания экстренной помощи [11]. Терапия
ИГКС уменьшает воспаление бронхов, но оказывает лишь незначительное влияние на структурное
ремоделирование, и при прекращении лечения воспаление возвращается [11]. Уровни взаимосвязи между
характером воспаления, ремоделированием дыхательных путей, критериями контроля и тяжести астмы все ещё
далеки от понимания.
Выявление характера воспаления бронхиального секрета и профиля клеточных элементов
периферической крови можно рассматривать не только с точки зрения общих диагностических позиций в
аспекте прогноза клинического течения БА. По сути, данный подход является фенотип-ориентированным в
плане назначения противовоспалительной терапии, принимая во внимание, как особенности клеточной
организации бронхиального воспаления, так и показатели системной реакции организма, что позволяет
персонализировать медикаментозную терапию больных БА, в том числе в зависимости от характера реакции на
холодовой стимул.
Таким образом, больные с отсутствием контроля БА характеризуются индукцией гранулоцитарного
клеточного воспаления в бронхах под влиянием холодового триггера. Снижение уровня контроля над
заболеванием и функции внешнего дыхания у больных БА с ХГДП ассоциируется с увеличением абсолютного
количества эозинофилов в периферической крови.
1. Княжеская Н.П. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: новые представления о противовоспалительной терапии бронхиальной астмы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. №1. С.61-64.
2. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Практическая пульмонология. 2014. №2. С.2-11.
3. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Афанасьева Е.Ю. Фенотипические особенности воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с различными типами реакции дыхательных путей на гипоосмолярный и холодовой стимулы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015. Вып.58. С.8-14.
4. Пирогов А.Б., Колосов В.П., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Зиновьев С.В., Гассан Д.А., Мальцева Т.А. Особенности воспалительных паттернов бронхов и клинико-функциональная характеристика тяжёлой неконтролируемой астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Пульмонология. 2016. Т.26, №6. С.701-707. doihttps://doi.org/10.18093/086901892016266701707
5. Пирогов А.Б., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Ульянычев Н.В. Профиль воспаления бронхов и особенности клинического течения лёгкой бронхиальной астмы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. Вып.70. С.8-14. doihttps://doi.org/10.12737/article_5c1261aedeeb84.53569846
6. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.
7. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Шапорова Н.Л., Александрин В.А., Филиппова Н.А., Крякунов К.Н. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? // Пульмонология. 2015. Т.25, №1. С.5-18. doihttps://doi.org/10.18093/0869-0189-2015-25-1-5-18
8. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol.161, №2(Pt.2). Р.73-76. doihttps://doi.org/10.1164/ajrccm.161.supplement_1.ltta-15
9. Bakakos P., Schleich F., Alchanatis M., Louis R. Induced sputum in asthma: From bench to bedside // Curr. Med. Chem. 2011. Vol.18, №10. Р.1415-1422. doi:https://doi.org/10.2174/092986711795328337
10. Bystrom J., Kawa A., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein - a clue to the function of the eosinophil granulocyte // Respir. Res. 2011. Vol.12, №1. Р.10. doi:https://doi.org/10.1186/1465-9921-12-10
11. Dusser D., Montani D., Chanez P., de Blic J., Delacourt C., Deschildre A., Devillier P., Didier A., Leroyer C., Marguet C., Martinat Y., Piquet J., Raherison C., Serrier P., Tillie-Leblond I., Tonnel A.B., Tunon de Lara M., Humbert M. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations // Allergy. 2007. Vol.62, №6. Р.591-604. doihttps://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2007.01394.x
12. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2018). URL: http://www.ginasthma.com.
13. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perelman J.M., Naryshkina S.V., Maltseva T.A. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Suppl.57. Р.400.
14. Levy M., Andrews R., Buckingham R., Evans H., Francis C., Houston R., Lowe,D., Nasser S., Paton J., Puri N., Stewart K., Thomas M. Why asthma still kills: The national review of asthma deaths (NRAD). Project Report. Royal College of Physicians, London - Royal College of Physicians. 2014. URL: http://eprints.uwe.ac.uk/23453/1/why-asthma-still-kills-full-report.pdf
15. Levy М. L. Asthma still kills: little change over five decades // NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014. №24. Р.14029. doi:https://doi.org/10.1038/npjpcrm.2014.29
16. Lockey R.F. Asthma phenotypes: an approach to the diagnosis and treatment of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014. Vol.2, №6. Р.682-685. doihttps://doi.org/10.1016/j.jaip.2014.09.008
17. Luster A.D, Tager A.M. T-cell trafficking in asthma: lipid mediators grease the way // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol.4, №9. Р.711-724. doihttps://doi.org/10.1038/nri1438
18. Maltseva T.A., Pirogov A.B., Kolosov V.P., Naryshkina S.V., Ushakova E.V. Cell composition of induced sputum in patients with uncontrolled asthma and its participation in the formation of cold hyperresponsiveness // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Suppl.57. Р.401.
19. Ortega H.G., Yancey S.W., Mayer B., Gunsoy N.B., Keene O.N., Bleecker E.R., Brightling C.E., Pavord I.D. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies // Lancet Respir. Med. 2016. Vol.4, №7. Р.549-556. doi:https://doi.org/10.1016/s2213-2600(16)30031-5
20. Papi A., Canonica G.W., Maestrelli P., Paggiaro P., Olivieri D., Pozzi E., Crimi N., Vignola A.M., Morelli P., Nicolini G., Fabbri L.M. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol.356, №20. Р.2040-2052. doihttps://doi.org/10.1056/nejmoa063861
21. Weiler J.M., Anderson S.D., Randolph C., Bonini S., Craig T.J., Pearlman D.S., Rundell K.W., Silvers W.S., Storms W.W., Bernstein D.I., Blessing-Moore J., Cox L., Khan D.A., Lang D.M., Nicklas R.A., Oppenheimer J., Portnoy J.M., Schuller D.E., Spector S.L., Tilles S.A., Wallace D., Henderson W., Schwartz L., Kaufman D., Nsouli T., Shieken L., Rosario N. Pathogenesis, prevalence, diagnosis, and management of exercise-induced bronchoconstriction: a practice parameter // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010. Vol.105, № 6. Р.1-47. doihttps://doi.org/10.1056/nejmoa063861
