Прогестерон называют главным гормоном беременности. Его роль заключается в обеспечении иммунной толерантности организма матери к развивающемуся плоду, снижении сократимости миометрия, стимулировании роста матки, поддержании в центральной нервной системе доминанты беременности и многом другом. В настоящее время известно, что большое значение имеет не только сам гормон, но и его метаболиты. Прогестерон метаболизируется в печени и в гормонозависимых органах, таких как плацента, где происходит его трансформация, в основном, в 5β-прегнан-3α,20α-диол, лишенный гормональной активности [1]. Основные пути превращения гормона – восстановление кольца-А и боковой цепи, кроме того, возможно, окисление и конъюгирование с кислотными остатками. Преобразование прогестерона необходимо для синтеза других гормонов и для контроля над локальной концентрацией гормона в тканях [50]. Изучению прогестерона и особенностей его превращения в последние годы посвящено большое количество исследований. В своем обзоре мы попытались проанализировать данные о многообразии изменений гормона и составить представление о метаболизме прогестерона в плаценте.
Ферменты метаболизма прогестерона
В процессе метаболизма гормона принимает участие целый ряд ферментов. Они являются специфичными для конкретных участков стероидной молекулы. В результате их действия образуются, напрямую – 5β-прегнаны, 5α-прегнаны, 4-прегнаны и, опосредованно, кортикостероиды, андрогены и эстрогены. Энзимы, метаболизирующие прогестерон, содержатся во многих тканях. К ним относятся: 5α- и 5β-редуктазы; 3α, 20α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы; 6α(β)-, 11β-, 17- и 21-гидроксилазы и С17-20-лиазы [50]. Рассмотрим подробнее те из них, которые принимают участие в метаболизме плаценты.
Во-первых, следует упомянуть 3β-гидроксистероиддегидрогеназу. Это один из важнейших энзимов, участвующих в образовании не только прогестерона, но и всех активных стероидных гормонов. В настоящее время выделено и охарактеризовано шесть изоформ, каждая из которых является продуктом одного отдельного гена [34]. Свои номера они получали в порядке их обнаружения. 3β-гидроксистероиддегидрогеназа осуществляет оксидацию и изомеризацию: окисляет гидроксил у 3-го углеродного атома до 3-кетогруппы и катализирует перенос двойной связи из 5-6-го положения в 4-5-е положение, который сопровождается внутри- или межмолекулярным переносом водорода от С4 к С6. Локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях. Фермент I типа широко распространен в стероидогенных тканях и хорошо выражен в плаценте человека, где он преимущественно локализован в синцитиотрофобласте [12, 40]. Активность его постоянна на протяжении всей гестации. Одно из основных значений 3β-гидроксистероиддегидрогеназы в этот период – преобразование прегненолона в прогестерон – главный гормон беременности.
Большое значение для метаболизма прогестерона имеют ферменты семейства альдокеторедуктаз (AKR). Считается даже, что АКR из подсемейства 1D, 1C и 1B через метаболизм прогестерона и простагландинов способствуют определению времени родов [6].
Энзим AKR1D1 – 5β-редуктаза относится к семейству AKR, катализирует редукцию и С-19, и С-21стероидов (в том числе и прогестерона), в 5β-редуцированные метаболиты, а также способствует формированию желчных кислот в печени [7, 18, 32]. Ранние изыскания не выявляли активности фермента в репродуктивных тканях человека, что можно объяснить несовершенством используемого метода. Более поздние исследования доказали присутствие 5β-редуктазы в децидуальной, хориальной и амниотической оболочках. Фермент выявлен в плаценте, хоть и в меньшем количестве по сравнению с печенью, но в большем, чем в указанных выше органах [31]. Установлено, что AKR1D1 является единственным ферментом, необходимым для всех 5β-стероидных метаболитов, присутствующих в организме человека [7]. Существует мнение, что AKR1D1 может иметь особую актуальность для поддержания беременности [6], так как конвертирует образование 5β-дигидропрогестерона. Ранее этот этап метаболизма считался стадией инактивации. В настоящее время доказано, что 5β-дигидропрогестерон – ключевой медиатор действия прогестерона. 5β-дигидропрогестерон лимитирует сократимость матки сильнее, чем сам прогестерон. Ферменты AKR1D1 и семейства AKR1C способствуют поддержанию этого процесса. Количество 5β- дигидропрогестерона, а также экспрессия AKR1D1 значительно снижаются к концу беременности, что позволило ряду исследователей прийти к выводу о значении данного стероида для инициации родов [45]. Активность AKR1D1 ингибируется Δ4-стероидами, особенно 11-деоксикортикостероном и 4-андростен-3,17-дионом, что, таким образом, предполагает регуляцию активности фермента [6].
Анализ литературных данных позволяет сделать вывод, что работа AKR1D необходима для снижения сократимости матки в период беременности. Снижение ее активности приводит к началу родовой деятельности и в физиологических условиях отмечается в самом конце гестации.
AKR1C1, AKR1C2 и AKR1C3 катализируют редукцию прогестерона в 20- и 3-кетостероиды. Считается, что благодаря двойственной активности осуществляются разные метаболические преобразования прогестерона, 5α-дигидропрогестерон и 5β-дигидропрогестерон [16]. Данные ферменты экспрессируются в репродуктивных тканях, включая плаценту. Образующиеся при их действии неактивные прогестагеновые метаболиты осуществляют паракринную супрессию рецепторов прогестерона. Ряд авторов полагали, что энзимы семейства AKR1C, благодаря тому, что превращают прогестерон в неактивный 20- дигидропрогестерон (4-прегнен-20α-ол,3-он), защищают плод от цитотоксических эффектов прогестерона и тем самым обеспечивает нормальное развитие плода [15]. Кроме этого, есть мнение, что 20α-, 3α-и 3β-гидрокси-прогестиновые продукты деятельности ферментов AKR1C снижают токолитическую активность [6]. 3-гидроки-продукты, такие как прегненолон и аллопрегненолон являются нейроактивными веществами, обладающими обезболивающим и успокаивающим действием на организм матери, и нейропротективным – на организм плода [6, 12, 47].
Так, в плаценте присутствует AKR1C3 (3α-гидроксистероиддегидрогеназа тип II), которая может катализировать превращения прогестерона в 20α-дигидропрогестерон [21, 36, 42]. AKR1C3 является мультипотентным, широко распространенным ферментом, катализирующим преобразование альдегидов и кетонов в спирты [24, 38]. Эта изоформа функционирует двунаправленно и превращает активные формы прогестинов, андрогенов и эстрогенов в их неактивные метаболиты, однако преимущественно работает как редуктаза [24, 37, 47]. В последнее время изучение фермента в плаценте связано, в основном, с его ролью в метаболизме простагландинов. AKR1C3 может синтезировать два изомера простагландинов F2 [6]. AKR1C1 (20α,(3α)- гидроксистероиддегидрогеназа) имеет самую высокую каталитическую активность по отношению к 20-кетостероидам, и подобно AKR1C3 преимущественно работает как редуктаза [47]. Этот фермент, вероятно, играет важную роль в инактивации прогестерона в миометрии во время спонтанных родов. Из всех трех ферментов семейства, обнаруженных в плаценте, активность AKR1C2 (3α- гидроксистероиддегидрогеназа тип II) в данном органе выявлена в меньшей степени. Установлено, что провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, могут усиливать местный метаболизм прогестерона путем активации ферментов AKR1C1 и С2 [41].
Следует упомянуть и о том, что ферменты, относящиеся к семействам AKR1C и AKR1D, способствуют синтезу нейроактивных стероидов, таких как аллопрегнанолон и прегненолон, из предшественников, образующихся в плаценте. Учитывая нейропротекторное действие этих стероидов, а также то, что они оказывают обезболивающее и анксиолитическое действие на организм матери, и нейропротективное – на организм плода, ряд авторов считает [6, 12, 47], что подавление активности этих ферментов в период беременности может быть нежелательным.
Также в плаценте присутствуют 17β-гидроксистероиддегидрогеназы – 17β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 1, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 7 и 17β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 12, которые принимают участие в метаболизме прогестерона. Локализуются они в синцитиотрофобласте и могут катализировать превращения прогестерона в 20α- дигидропрогестерон и 4-прегнен-3β-ол-20-он [21, 22, 36, 42]. Как упоминалось выше, основные реакции восстановительного характера осуществляются альдокеторедуктазами AKR1C1 и AKR1C3, в то время как окислительная реакция катализируется 17β- гидроксистероиддегидрогеназой типа 2. Фермент 17β- гидроксистероиддегидрогеназа тип 2 может принимать участие в метаболизме прогестинов, конвертируя преобразование 20α-гидроксипрогестерона в прогестерон [43].
Стероид-5α-редуктаза (SRD5A), известная также как 3-оксо-5α-стероид 4-дегидрогеназа, присутствует в плаценте и может поставлять предшественники для аллопрегненолона плода [49]. Обнаружено две изоформы данного энзима – SRD5A1 и SRD5A2, активность которых увеличивалась по мере прогрессирования беременности.
Основные метаболиты прогестерона
В середине прошлого века был выполнен ряд работ, посвященных метаболизму прогестерона [14, 20, 29, 44, 46]. В основном они представляли собой количественное и качественное описание веществ, идентифицированных, в том числе, и в плаценте. В настоящее время исследование многообразий превращения прогестерона продолжается.
Метаболизм прогестерона был описан в плаценте человека [29, 30], плодных оболочках и миометрии [17, 27]. Одним из первых [23] стало исследование преобразования прогестерона в 4прегнен-20α-oл, 3-он (20α-дигидропрогестерон). Было установлено, что в плаценте 20α-дигидропрогестерон является основным метаболитом прогестерона. Второй наиболее распространенный метаболит – 5α-дигидропрогестерон [28]. Оба эти метаболита были исследованы в различных тканях. Концентрация 20α-дигидропрогестерона в плаценте увеличивалась с течением беременности. Было предположено, что это необходимо для регуляции и уменьшения количества циркулирующего прогестерона. Аналогичная тенденция была выявлена в плодных оболочках. Метаболизм прогестерона в миометрии отличался от такового в плаценте. Относительно большую важность здесь имела 5α-редуктазная активность [27].
В плаценте 5β-дигидропрогестерон (5β-прегнан-3,20-дион) образуется из прогестерона. Установлено, что концентрация 5β-дигидропрогестерона увеличивалась в 16 раз во время беременности, достигая своего максимума к 30-й неделе гестации. Полагают, что трансформации метаболитов прогестерона могут быть связаны с изменением настроения во время беременности, в том числе и с депрессией [35]. Рядом исследований показано, что этот гормон поддерживает тонус миометрия в состоянии покоя, причем он обладает самым мощным токолитическим действием среди всех стероидных гормонов [19, 48]. Одни авторы полагают, что механизм данного явления заключается в следующем: 5β-дигидропрогестерон, связываясь с рецепторами окситоцина, блокирует их работу [11]. Другие исследователи считают, что 5β-дигидропрогестерон может ингибировать сократимость миометрия посредством активации Х-рецепторов прегнана [31]. Такая активация повышает работу индуцибельной NO-синтазы – мощного релаксанта гладкой мускулатуры. Однако, K.Burger et al. [4] показали, что 5β-игидропрогестерон способен ингибировать лиганд-индуцированный кальциевый сигнальный путь в миометрии человека, что было эквивалентно действию прогестерона, и оба они проявляли бóльшую активность, чем другие стероиды, такие как прегненолон, эстрадиол и дигидроэпиандростерон. Большинство исследователей считают, что, несмотря на существование доказательств токолитического эффекта 5β-игидропрогестерона, механизм его действия вряд ли основан на связывании рецепторов окситоцина. 5β-прегнан-3,20-дион является мощным лигандом для PXR-рецепторов (X рецепторы прегнана) и CAR-рецепторов (конститутивные рецепторы андростанов) [16]. Предполагается, что вместе с прогестероном 5β-прегнан-3,20-дион поддерживает адекватное кровообращение в плаценте, пупочных артериях и венах.
Еще в середине прошлого века в плаценте был идентифицирован 5β-прегнандиол [8], образующийся под действием 5β-редуктазы (AKR1D1) путем редукции кетогрупп в положениях C-3 и C-20, а также двойной связи дельта-4. Этот стероид считается конечным продуктом инактивации прогестерона. Большинство исследователей придерживается мнения, что его образование служит для регуляции концентрации прогестерона. Подтверждено наличие плодного метаболизма этого стероида. Прегнандиол является субстратом для фермента глюкоронил-трансферазы [10]. В дальнейшем отмечаются только единичные исследования этого стероида в организме. Установлено, что прегнандиол является сильным ингибитором микросомального метаболизма ряда веществ, а именно, специфично фермента Р450-IА [2]. Прегнандиол (наряду с прегненолоном) стимулирует ионы кальция и активизирует фосфолипазу С [3].
17-гидроксипрогестерон – стероидный гормон, в плаценте продуцирующийся в небольших количествах, он является промежуточным продуктом биосинтеза глюкокортикоидов и других гормонов. Кроме этого, существует мнение о самостоятельной роли 17-гидроксипрогестерона, которая в настоящее время еще точно не установлена. Известно, что гормон может стимулировать синтез гликопротеидов и гликозаминогликанов [5]. В клинической практике 17-гидроксипрогестерон используется для предотвращения преждевременных родов [25, 26], хотя механизм такой терапии неизвестен.
Большинство продуктов прогестероногенеза метаболизируется в плаценте, но часть из них может служить предшественниками для синтеза нейроактивных стероидов плода. Рядом авторов было выявлено, что в трофобласте плаценты образующийся из прогестерона 5α-прегнан-3β/α-ол-20-он является субстратом для формирования 5α-дигидропрогестерона – мощного анестетика с анксиолитическими свойствами [9].
Ключевой нейроактивный стероид в период жизни плода – аллопрегнанолон, образуется из 5α-дигидропрогестерона, продуцируемого в плаценте 5α-редуктазой [49]. Аллопрегнанолон играет многогранную роль при развитии центральной нервной системы. Он является модулятором центральных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (GABA), которые модифицируют целый ряд реакций. Нейростероиды участвуют в защите мозга плода от острой гипоксии, а также стресса. Аллопрегнанолон повышает активность хлоридных ионных канальцев нейронных мембран, обеспечивая анксиолитический (седативный) эффект, оказывает влияние на становление барорефлекса, поддерживает нормальный уровень апоптоза и увеличение миелинизации в конце беременности в головном мозге. Снижение доступности нейроактивных стероидов может способствовать неблагоприятным последствиям в виде хронического стресса для мозга плода и новорожденного [13, 39].
Помимо вышеназванных стероидов, в плаценте происходит трансформация прогестерона в 16-дегидропрогестерон, 4-прегнен-3,6,20-трион [33], о биологической роли которых известно мало.
Все вышесказанное позволяет прийти к выводу о необходимости дальнейшего исследования метаболизма прогестерона в плаценте. Такой анализ поможет лучше понять сложные пути метаболизма гормона во время беременности. Особый интерес будет представлять изучение работы ферментов, участвующих в обмене гестагенов не только при физиологической, но и при осложненной гестации.
