Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Изучалось содержание общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в пуповинной крови при церебральной ишемии средней степени тяжести у 230 доношенных новорожденных от матерей с хронической цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) во втором триместре гестации (основная группа). Первую группу (контрольную) составили 30 новорожденных от матерей с физиологическим течением беременности. В зависимости от активности хронической ЦМВИ выделялись 4 группы, в каждой из которых было 2 подгруппы. В подгруппу A вошли новорожденные от матерей с беременностью, неосложненной угрозой невынашивания, а в подгруппу Б – пациенты, матери которых перенесли угрозу невынашивания на 16-21 неделях гестации. Вторая группа была представлена 50 новорожденными, матери которых имели латентное течение хронической ЦМВИ. В третью группу вошли 50 детей от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:200-1:400, индекс авидности антител IgG к ЦМВ более 65%). В четвертую группу вошли 50 новорожденных, матери которых перенесли острую фазу хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:200-1:800, индекс авидности антител IgG к ЦМВ более 65%), а в пятую – 50 пациентов с антенатальным анамнезом, отягощенным реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, титры антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600, индекс авидности антител IgG к ЦМВ более 65%). При сопоставлении 2А и 2Б подгрупп с первой группой не отмечалось достоверных изменений общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов. У детей в 3А подгруппе наблюдалось падение концентрации липопротеидов низкой плотности до 0,34±0,02 ммоль/л, а в 3Б подгруппе до 0,32±0,02 ммоль/л при одновременном увеличении уровня триглицеридов до 0,51±0,03 ммоль/л (в первой группе, соответственно, 0,53±0,03 ммоль/л, р<0,001 и 0,43±0,03 ммоль/л, р<0,05). По отношению к первой группе в 5Б подгруппе диагностировались максимально низкие показатели общего холестерина (1,82±0,05 ммоль/л, р<0,05), липопротеидов низкой плотности (0,21±0,05 ммоль/л, р<0,001), а также высокие значения триглицеридов (0,59±0,03, р<0,001). Это может ослаблять компенсаторно-приспособительные реакции гормональной системы, регулирующее иммунный ответ, проницаемость сосудов и гематоэнцефалического барьера, а также нарушать кровоснабжение головного мозга у новорожденных при церебральной ишемии средней степени тяжести.
липиды, печень, церебральная ишемия средней степени тяжести, доношенные новорожденные, цитомегаловирусная инфекция
Осложненное течение беременности у матерей часто сопровождается изменением липидного обмена у их потомства [2]. Герпесвирусная инфекция с высоким титром противовирусных антител у женщин в период гестации играет важную роль в нарушении синтеза липидов в печени у их новорожденных [5]. Однако до настоящего времени не установлен характер изменений липидного спектра пуповинной крови у детей от матерей с латентным течением и реактивацией хронической цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) во втором триместре беременности, неосложненной и осложненной угрозой невынашивания.
Цель работы – изучить липидсинтезирующую функцию печени при церебральной ишемии средней степени тяжести у новорожденных от матерей с ЦМВИ.
Материалы и методы исследования
Проводилось изучение общего холестерина (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) у 230 новорожденных от матерей с физиологическим течением беременности, а также с латентным течением хронической ЦМВИ и с реактивацией хронической ЦМВИ во втором триместре гестации. Все дети были разделены на 5 групп.
Первая группа (контрольная) была представлена 30 здоровыми доношенными новорожденными от женщин с неосложненным течением беременности. У их матерей во втором триместре гестации в парных сыворотках крови не определялись титры антител IgG и IgM к цитомегаловирусу (ЦМВ). В то же время обнаруживались титры антител IgG к вирусу простого герпеса первого типа (ВПГ-1) 1:200-1:400 при отсутствии роста в динамике титров антител IgG к ВПГ-1 и индексе авидности антител IgG к ВПГ-1 более 65%.
Во второй, третьей, четвертой и пятой группах больных с хронической ЦМВИ выделялись 2 подгруппы: доношенные новорожденные подгруппы А не имели в анамнезе угрозы невынашивания у их матерей в период беременности; у доношенных подгруппы Б антенатальный анамнез был отягощен угрозой невынашивания у их матерей во втором триместре.
Во вторую группу (основную) вошли 50 новорожденных, матери которых страдали латентной хронической ЦМВИ (титры антител IgG к ЦМВ 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ЦМВ более 65%), ассоциированной с латентным течением герпесвирусной инфекции (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ВПГ более 65%) во втором триместре беременности. В подгруппу 2А вошли 25 новорожденных и в подгруппу 2Б – 25 пациентов.
Третья группа состояла из 50 детей от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400 без четырехкратного роста титров антител IgG к ЦМВ 1:200-1:400 и с индексом авидности антител IgG к ЦМВ более 65%) на фоне латентной герпесвирусной инфекции (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400 и индекс авидности IgG к ВПГ более 65%). Подгруппа 3А включала 25 детей, и 3Б – 25 пациентов.
Четвертая группа была сформирована 50 новорожденными, матери которых перенесли реактивацию хронической ЦМВИ (титры антител IgM к ЦМВ 1:200-1:400, антитела IgG к ЦМВ 1:200-1:800 и индекс авидности IgG к ЦМВ более 65% на фоне латентной герпесвирусной инфекции (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ВПГ более 65%). В подгруппах 4А и 4Б находилось по 25 детей.
Пятую группу составили 50 новорожденных от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ (титры антител IgМ к ЦМВ 1:200-1:400, четырехкратный рост титров антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600 и индекс авидности IgG к ЦМВ более 65%) на фоне латентного течения герпесвирусной инфекции (титры антител IgG к ВПГ-1 1:200-1:400, индекс авидности IgG к ВПГ более 65%). В подгруппы 5А и 5Б вошли по 25 детей перинатального возраста.
Критериями включения пациентов в основную группу были: 1) церебральная ишемия средней степени тяжести у доношенных детей от матерей с одноплодной беременностью; 2) новорожденные от матерей с латентным течением и реактивацией хронической ЦМВИ во втором триместре гестации, неосложненной и осложненной угрозой невынашивания; 3) отсутствие в антенатальном анамнезе у детей липидемии, ожирения 1-3 степени, нейроэндокринно-обменного синдрома, сахарного диабета, заболеваний щитовидной, поджелудочной железы и надпочечников, среднетяжелой и тяжелой патологии дыхательной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем в стадии ремиссии или обострения, а также среднетяжелой и тяжелой акушерской патологии у их матерей во втором триместре беременности; 3) новорожденные с внутриутробным развитием, неосложненным другими ТОRCH-инфекциями у их матерей во втором триместре беременности.
Критерии исключения: 1) церебральная ишемия легкой и тяжелой степени у детей от матерей с одноплодной и многоплодной беременностью, а также с острыми и обострением хронических заболеваний, обусловленных другими инфекциями; 2) новорожденные, матери которых страдали среднетяжелой, тяжелой соматической и акушерской патологией в период беременности; 3) дети от матерей с истмико-цервикальной недостаточностью и аномалиями развития матки; 4) крупные новорожденные и дети, рожденные от матерей с помощью операции кесарева сечения; 4) новорожденные от матерей, которые отказались участвовать в настоящем исследовании.
Диагностика формы ЦМВИ у матерей во втором триместре беременности осуществлялась в парных сыворотках крови (при первом обследовании и через 12-14 дней) с помощью наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест», а индекса авидности антител IgG к ЦМВ и IgG к ВПГ-1 – «ВекторЦМВ − IgG – авидность» и «Вектор ВПГ− IgG – авидность» (Россия).
В сыворотке пуповинной крови у детей определялось содержание (ммоль/л) ОХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ с помощью стандартных наборов реагентов на анализаторе фирмы «Beckman Coulter, Inc» (США).
В работе учитывались требования Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г. и нормативных документов «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом №200н от 01.04.2016 МЗ РФ. Работа одобрена Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД в соответствии с принципами конвенции о биомедицине и правах человека, а также общепризнанными нормами международного права, от всех здоровых и больных лиц было получено информированное согласие.
Статистическая обработка и анализ данных осуществлялась с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica 6.1. Анализируемые в работе количественные данные имели нормальное распределение, поэтому рассчитывалась достоверность различий значений по Стьюденту − вычисление средней арифметической (М), средней ошибки (m). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (p) принимался равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При оценке липидного спектра сыворотки пуповинной крови у новорожденных первой группы в сравнении с таковым в 2А и 2Б подгруппах не обнаруживались достоверные различия концентрации ОХС, ЛПНП и ТГ. Это указывало на отсутствие негативного влияния латентного течения хронической ЦМВИ у их матерей на формирование ферментных систем фетальной печени во втором триместре гестации (табл. 1, 2). В 3А и 3Б подгруппах по сравнению с контролем определялись более низкие показатели ЛПНП, что позволяло утверждать об изменении их соотношения с ЛПВП, уровень которых обеспечивал защиту эндотелиальной выстилки кровеносного русла [11], в том числе и у детей от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ. Одновременно в 3Б подгруппе возрастало содержание ТГ. У доношенных новорожденных в сыворотке пуповинной крови уровень ТГ обычно составлял 0,3 до 0,5 ммоль/л [10] и увеличение их концентрации следует рассматривать как одну из компенсаторно-приспособительных реакций. При этом достоверно не изменялась концентрация ОХС. У пациентов 5А подгруппы в сопоставлении с показателями у детей 2А, 3А, 4А подгрупп диагностировалась прогрессирующее снижение ЛПНП. В то же время в 5А подгруппе показатели ЛПНП были более низкими, чем во 2А подгруппе.
Cопоставление уровня липидов при церебральной ишемии у пациентов 4А и 4Б подгрупп с первой группой также показало снижение уровня ЛПНП и рост ТГ. В то же время в 4Б подгруппе регистрировались более низкие показатели ОХС, регулирующего жесткость клеточных мембран, изменяющего их свойства, а также участвующего в стероидогенезе [6].
По отношению к контролю наблюдалось падение уровня ОХС в 5Б подгруппе. У обследованных пациентов 5Б подгруппы в сопоставлении с первой группой и 2Б, 3Б подгруппами, при рождении выявлялось снижение ЛПНП, а увеличение ТГ регистрировалось только в 2Б подгруппе (табл. 2). Возможно, что изменение концентрации этих липидов обусловлено выраженным антенатальным влиянием возбудителя и продуктов его метаболизма на состояние липидсинтезирующей функции печени у плода.
Возможно, что высокие значения ТГ связаны со стимуляцией триглицеридлипазы, активность которой регулируется соматотропным гормоном, глюкагоном и адреналином [9]. Если увеличение ОХС в мембранах у детей приводило к повышению микровязкости и жесткости, к падению деформируемости их эритроцитов и к нарушению реологических свойств крови [8], то выявленное нами снижение ОХС в крови из вены пуповины при церебральной ишемии средней степени тяжести у детей от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ во втором триместре беременности, осложненной угрозой невынашивания, можно рассматривать как одну из компенсаторно-приспособительных реакций гепатобилиарной системы на антенатальную токсико-вирусологическую агрессию.
Таблица 1
Изменение содержания ОХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ у доношенных новорожденных от матерей с латентным течением и реактивацией хронической ЦМВИ во втором триместре беременности (М±m)
|
Исследуемые группы |
Биохимические показатели, ммоль/л |
|||
|
ОХС |
ЛПВП |
ЛПНП |
ТГ |
|
|
Первая группа |
2,03±0,06 |
1,29±0,05 |
0,53±0,03 |
0,43±0,03 |
|
2А подгруппа |
1,97±0,06 р1>0,05 |
1,29±0,07 р1>0,05 |
0,47±0,03 р1>0,05 |
0,45±0,02 р1>0,05 |
|
3А подгруппа |
1,93±0,06 р1>0,05; р2>0,05 |
1,34±0,08 р1>0,05; р2>0,05 |
0,34±0,02 р1<0,001; р2<0,01 |
0,49±0,03 р1>0,05; р2>0,05 |
|
4А подгруппа |
1,89±0,05 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
1,36±0,05 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
0,31±0,02 р1<0,001; р2<0,001 р3>0,05 |
0,53±0,03 р1<0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
|
5А подгруппа |
1,84±0,05 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
1,38±0,05 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
0,24±0,02 р1<0,001; р2<0,001 р3<0,001; р4<0,05 |
0,56±0,03 р1<0,01; р2<0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
Примечание: р1 – уровень значимости различий по сравнению с показателями первой группы; р2 – то же с показателями 2А подгруппы; р3 – то же с показателями 3А подгруппы; р4 – то же с показателями 4А подгруппы.
Показано, что у новорожденных с перинатальной гипоксией, приводящей к более тяжелой церебральной ишемии, также диагностируются более низкие значения ОХС [6], концентрация которого находится в обратно пропорциональной зависимости от уровня кортизола у детей с синдромом увеличенной вилочковой железы [1].
Таблица 2
Изменение содержания ОХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ у доношенных новорожденных от матерей с латентным течением и реактивацией хронической ЦМВИ во втором триместре гестации, осложненной угрозой невынашивания беременности (М±m)
|
Исследуемые группы |
Биохимические показатели, ммоль/л |
|||
|
ОХС |
ЛПВП |
ЛПНП |
ТГ |
|
|
Первая группа |
2,03±0,06 |
1,29±0,05 |
0,53±0,03 |
0,43±0,03 |
|
2Б подгруппа |
1,94±0,05 р1>0,05 |
1,31±0,07 р1>0,05 |
0,44±0,03 р1>0,05 |
0,47±0,03 р1>0,05 |
|
3Б подгруппа |
1,90±0,06 р1>0,05; р2>0,05 |
1,35±0,07 р1>0,05; р2>0,05 |
0,32±0,02 р1<0,001; р2<0,01 |
0,51±0,03 р1<0,05; р2>0,05 |
|
4Б подгруппа |
1,85±0,05 р1<0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
1,39±0,05 р1>0,05; р2>0,05 р3>0,05 |
0,26±0,03 р1<0,001; р2<0,001 р3>0,05 |
0,55±0,03 р1<0,01; р2<0,05 р3>0,05 |
|
5Б подгруппа |
1,82±0,05 р1<0,05; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
1,46±0,06 р1<0,05; р2>0,05 р3>0,05; р4>0,05 |
0,21±0,02 р1<0,001; р2<0,001 р3<0,001; р4>0,05 |
0,59±0,03 р1<0,001; р2<0,01 р3>0,05; р4>0,05 |
Примечание: р1 – уровень значимости различий по сравнению с показателями первой группы; р2 – то же с показателями 2Б подгруппы; р3 – то же с показателями 3Б подгруппы; р4 – то же с показателями 4Б подгруппы.
Обращали на себя внимание более высокие показатели ЛПВН у доношенных новорожденных 5Б подгруппы в сравнении с первой группой. Известно, что ЛПВП обеспечивают защиту эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов [4], а также транспорт холестерина от периферических тканей к печени, где осуществляется основной рецепторопосредованный катаболизм около половины частиц ЛПНП [11].
Таким образом, при церебральной ишемии средней степени тяжести у доношенных новорожденных от матерей с латентным течением и реактивацией хронической ЦМВИ без роста титров антител IgG к ЦМВ и с увеличением титров антител IgG к ЦМВ в 4 раза во втором триместре беременности, осложненной угрозой невынашивания при своевременных родах, отмечаются более выраженные нарушения липидного спектра пуповинной крови. В патогенезе ранней неонатальной дислипидемии важная роль отводится сочетанному влиянию ЦМВ, продуктов деструкции клеток и тканей, а также кортизола, синтез которого индуцируется вирусной инфекцией [7] на липидсинтезирующую функцию печени. Вышеизложенное подтверждают и экспериментальные исследования, показавшие доминирующую роль эндотоксемии в поражении ключевого органа детоксикации, посредством повышения активности перекисного окисления мембран липидов и фосфолипазы А2 [3].
Выводы
- При церебральной ишемии средней степени тяжести у доношенных новорожденных с антенатальным анамнезом, отягощенным латентной хронической ЦМВИ у их матерей во втором триместре беременности, неосложненной и осложненной угрозой невынашивания, по сравнению со здоровыми детьми не наблюдается значительных изменений концентрации ОХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ. Данные биохимические показатели подтверждают менее значимую роль этой формы вирусной инфекции у матерей в период гестации в изменении липидного спектра пуповинной крови у их потомства.
- У доношенных детей с церебральной ишемией средней степени тяжести от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ (антитела IgM к ЦМВ 1:200-1:400, без четырехкратного роста титров антител IgG к ЦМВ 1:200-1:400) во втором триместре гестации, осложненной угрозой невынашивания, в сопоставлении с контролем наблюдается снижение содержания ЛПНП и увеличение концентрации ТГ. Изменение уровня липидов сыворотки пуповинной крови может быть связано с негативным влиянием на липидсинтезирующую функцию печени плода материнских возбудителей инфекции и их токсинов в период его внутриутробной жизни.
- Церебральная ишемия средней степени тяжести у новорожденных, матери которых перенесли реактивацию хронической ЦМВИ (антитела IgM к ЦМВ 1:200-1:400, рост титров антител IgG к ЦМВ 1:200-1:800) во втором триместре гестации, осложненной угрозой невынашивания, характеризуется снижением синтеза в печени ОХС, ЛПНП на фоне увеличения ТГ. Развитие дислипидемии может нарушать синтез стероидных гормонов, участвующих в регуляции иммунных процессов, системного артериального давления и мозгового кровотока.
Патология центральной нервной системы у доношенных от матерей с реактивацией хронической ЦМВИ (антитела IgM к ЦМВ 1:200-1:400, рост титров антител IgG к ЦМВ 1:400-1:1600) во втором триместре беременности, осложненной угрозой невынашивания, по сравнению со здоровыми детьми сопровождается максимально низкими величинами ОХС и ЛПНП, а также ростом концентрации ЛПВП и ТГ. С одной стороны, это повышает устойчивость эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов к токсикозу и к вирусной агрессии, а с другой – индуцирует развитие дисгормональных процессов, изменяющих системное артериальное давление, проницаемость магистральных сосудов и гематоэнцефалического барьера, что приводит к цереброваскулярной недостаточности.
1. Ваганов П.Д., Арион В.Я., Полищук А.В., Решетникова Л.П., Марченко Л.Ф., Туркина Т.И., Сысоева О.Б. Липиды сыворотки крови и мембран клеток у детей с синдромом увеличенной вилочковой железы // Педиатрия. 2004. Т.83, №2. С.91-95.
2. Вахитова Л.Ф. Состояние показателей мембранолиза и липидного обмена у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, и методы коррекции: автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 2004. 21 с.
3. Власов А.П., Камкина О.В., Трофимов В.А., Власова Т.И., Абрамова С.В., Болотских В.А. Метаболические перестройки в печени при эндогенной интоксикации // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. Т.163, №3. С.294-297.
4. Исрафилова Н.М., Юсубова А.М. Современные представления о патогенезе диабетических ангиопатий // Вопросы охраны материнства и детства. 1989. Т.34, №9. С.52-55.
5. Ишутина Н.А. Липидный состав крови пуповины от матерей с патологическим течением беременности // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2008. Вып.30. С.56-58.
6. Ледяйкина Л.В., Власов А.П., Герасименко А.В. Липидный спектр крови при церебральной ишемии у детей раннего неонатального возраста // Педиатрия. 2012. Т.91, №1. С.17-20.
7. Луценко М.Т. Динамика активности кортизола в периферической крови беременных, перенесших герпес-вирусную инфекцию // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2010. Вып.38. С.51-54.
8. Мазурин А.В., Плахута Т.Г., Спиридонова В.Н., Цымбал И.Н., Галаева С.С. Особенности липидного и фосфолипидного состава плазмы крови и мембран эритроцитов при геморрагическом васкулите у детей // Гематология и трансфузиология. 1994. Т.39, №2. С.37-39.
9. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. СПб.: Сотис, 2007. 288 с.
10. Сушко Е.П., Новикова В.И., Тупкова Л.М. Неонатология: учебное пособие. М.: Высшая школа, 1998. 416 с.
11. Творогова М.Г. Липиды и липопротеины, лабораторная диагностика нарушений липидтранспортной системы (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. №10. С.21-32.
